WWW.TOCZEN.PL

[Robert]

Kolej na zespół antyfosfolipidowy. Jakoś jednego konkretnego wątku nie znalazłem, a sprawa przewija się dosyć często. Zapraszam do lektury.

Postępy Dermatologii i Alergologii 6/2004, XXI, 6: 286–290

autorzy: Elżbieta Szczepaniak, Agnieszka Osmola, Janusz Prokop
www.termedia.pl


ZESPÓŁ ANTYFOSFOLIPIDOWY - CO NOWEGO?



Definicja
Zespół antyfosfolipidowy – APS (ang. antiphospholipid syndrome), nazywany również zespołem Hughsa, charakteryzuje się występowaniem objawów zakrzepicy naczyń, nawrotowych poronień wraz z występowaniem w surowicy przeciwciał o swoistości wobec anionowych fosfolipidów i białek wiążących fosfolipidy [1].

Kryteria diagnostyczne

Kryteria diagnostyczne zespołu antyfosfolipidowego opracowane w Sapporo w 1998 r., zostały następnie opublikowane w Arthritis and Rheumatism w 1999 r. [2]. Zespół antyfosfolipidowy można rozpoznać na podstawie co najmniej jednego objawu klinicznego i jednego objawu serologicznego.
Do kryteriów klinicznych należą:
1. zakrzepica naczyniowa,
2. samoistne poronienia.
Do kryteriów serologicznych zalicza się:
1. występowanie przeciwciał antyfosfolipidowych w średnim lub wysokim mianie, oznaczanych metodą immunoabsorbcyjną przy pomocy wystandaryzowanej β2 GP I, połączonej z przeciwciałami antykardiolipinowymi lub...
2. występowanie antykoagulantu toczniowego, stwierdzane co najmniej 2-krotnie w przeciągu 6 tyg. U ok. 10–15% wszystkich pacjentów z typowymi objawami APS nie stwierdza się jednak ww. przeciwciał (tzw. seronegatywny APS), co może mieć miejsce w trakcie epizodów zamknięcia naczyń, prawdopodobnie z powodu związania przeciwciał w tkankach.
W APS opisywane są również objawy kliniczne – sercowe, neurologiczne i skórne, takie jak sinica marmurkowata (livedo reticularis), sinicze zapalenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zawały skórne i martwica palców, owrzodzenia skóry, guzki i plamki związane z zapaleniem naczyń, martwica skóry, podpaznokciowe linijne krwotoki, toczeń rumieniowaty układowy, choroba Degosa [3] oraz zapalenie wsierdzia typu Libmanna-Sachsa, a także udary niedokrwienne mózgu i padaczka [4, 5].

Odmiany APS

APS zalicza się do trombofilii nabytych. Może być klasyfikowany jako wtórny (wykrywany w różnych stanach chorobowych) lub występować samoistnie – określany jest wtedy jako pierwotny. Wtórny APS towarzyszy (w większości przypadków) chorobom tkanki łącznej, najczęściej z wyraźnie zaznaczonym odczynem autoimmunologicznym. Występuje u ok. 50% chorych na toczeń rumieniowaty układowy, może towarzyszyć chorym na reumatoidalne zapalenie stawów, twardzinę układową, zapalenie skórno-mięśniowe, zespół Sjögrena, chorobę Takayasu. Stwierdza się go również w zakażeniach bakteryjnych (gruźlica, kiła, trąd), wirusowych (HIV, HBV, HCV, EBV, wirus różyczki), a także w zakażeniach pierwotniakowych (Pneumocistis carini). Często APS towarzyszy chorobom nowotworowym (białaczka, chłoniaki), może też być wywołany odczynami polekowymi (chlorpromazyna, fenytoina, prokainamid, hydralazyna, penicylina).

Ostry zespół spowodowany rozległą waskulopatią, występujący u chorych z APS, został nazwany przez Ashersona w 1992 r. katastroficznym zespołem antyfosfolipidowym (ang. catastrophic antiphospholipid syndrome – CAPS) [5]. Występuje wówczas zakrzepica w wielu narządach, szczególnie w nerkach, płucach, sercu, przewodzie pokarmowym i często w nadnerczach oraz bardzo wysoki poziom przeciwciał aCL klasy IgG. W CAPS dochodzi do niezapalnego zamknięcia naczyń i często kończy się śmiercią. Śmiertelność w CAPS wynosi ok. 60% i związana jest z wystąpieniem niewydolności mięśnia serca, zaburzeniami centralnego układu nerwowego. CAPS występuje w każdym wieku, również u dzieci, zarówno u mężczyzn jak i kobiet, chociaż w 70% przypadków przeważają kobiety. U 90% chorych choroba rozpoczyna się przed 45. rokiem życia i często wystąpienie tego zespołu prowokuje ciąża. CAPS charakteryzuje się gwałtownym i postępującym przebiegiem i obejmuje równocześnie wiele narządów. Neurologiczne objawy, jak dezorientacja, stupor, śpiączka, spotyka się w 63% przypadków, zmiany w nerkach również w 63% przypadków – są to krwinkomocz, białkomocz i ostra niewydolność nerek. Zmiany skórne występują u 45% chorych, w postaci livedo reticularis, sinicy obwodowej i owrzodzeń. Zmiany w układzie oddechowym notuje się u 55% chorych, nadciśnienie tętnicze i trombocytopenię u 63% chorych.

Podłoże genetyczne

W niektórych przypadkach stwierdza się rodzinne występowanie APS, jest to zwłaszcza związane z obecnością antygenów zgodności tkankowej HLA DR7, DR4, DQw7, DRw53 [6]. W piśmiennictwie opisywany jest przypadek rodzinnego występowania zespołu antyfosfolipidowego o przebiegu katastroficznym wraz z toczniem trzewnym u matki oraz u córki w postaci zakrzepicy żył głębokich, z obecnością przeciwciał przeciwpłytkowych w surowicy, co było podstawą rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego. U dziecka nie rozpoznano innej choroby autoimmunologicznej. Matka zmarła w wieku 37 lat z powodu zakrzepicy wielonarządowej z zakrzepem tętnicy płucnej. Od 31. roku życia była leczona ambulatoryjnie kortykosteroidami z powodu małopłytkowości. U pacjentki stwierdzono również niedokrwistość i słabo dodatnie odczyny VDRL. U dziecka choroba rozpoczęła się ograniczeniem ruchomości w zakresie stawu biodrowego prawego oraz utykaniem i bolesnością kończyny dolnej prawej. Następnie stwierdzono zakrzepicę żyły udowej prawej z poszerzeniem powierzchownych naczyń żylnych oraz powstaniem pajączków naczyniowych na udzie prawym. Stwierdzono wysokie miana przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG i IgM, przeciwciała przeciwjądrowe z wykorzystaniem linii komórek Hep-2. Nie stwierdzono w surowicy przeciwciał wobec rozpuszczalnych antygenów jądrowych (U1RNP, Sm, SS-A, SS-B) oraz anty-dsDNA [6].

Charakterystyka przeciwciał antyfosfolipidowych oraz ich białkowe kofaktory

Przeciwciała antyfosfolipidowe (antyphospholipid antibody – APLA) są niejednorodną grupą immunoglobulin różnych klas i swoistości: IgG, IgM, IgA, przy czym najczęściej występującą klasą jest IgG (IgG2 i IgG4), najrzadziej IgA [7, 8]. Należą do nich: antykoagulant toczniowy (ang. lupus anticoagulant – LAC) i przeciwciało antykardiolipinowe (ang. anticardiolipin antibodies – aCL). Miejsca wiążące antygen (paratopy) skierowane są przeciwko fosfolipidom obdarzonym ujemnym ładunkiem elektrycznym. W toczniu rumieniowatym układowym aCL wykrywa się w dużej części przypadków: LAC w 34%, aCL w 44% przypadków [8].

Przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) mogą powstawać jako alloprzeciwciała lub autoprzeciwciała. Jako alloprzeciwciała występują najczęściej w chorobach infekcyjnych, a w szczególności w przebiegu kiły. Odkrycie ponad 100 lat temu poinfekcyjnych APLA dało podstawy nieswoistym testom w kierunku kiły, tj. VDRL czy odczyn Wassermana. Alloprzeciwciała wiążą się zarówno z obojętnymi, jak i ujemnie naładowanymi fosfolipidami, tj. fosfatydyloseryną, fosfatydylocholiną, kardiolipiną, fosfatydyloetanolaminą, fosfatydyloglicerolem, fosfatydyloinositolem, kwasem fosfatydowym, nie wymagają białkowego kofaktora i można określić je mianem przeciwciał antyfosfolipidowych prawdziwych. Nie mają one właściwości antykoagulantu in vitro i nie wywołują powikłań zakrzepowo-zatorowych i objawów zespołu antyfosfolipidowego [9]. Natomiast autoprzeciwciała spotykane w chorobach autoimmunologicznych wiążą się tylko z ujemnie naładowanymi fosfolipidami, występującymi w formie heksagonalnej. Zawsze potrzebują one kofaktora białkowego do wiązania się z fosfolipidami [10]. Najbardziej znanym kofaktorem przeciwciał antyfosfolipidowych jest β2 glikoproteina-1 (β2GP I), niezbędna do wiązania się przeciwciał antyfosfolipidowych z kardiolipiną na mikropłytkach ELISA [11, 12]. Jest to surowicze białko o ciężarze cząsteczkowym ok. 50 kD, występujące w krążeniu w formie niezwiązanej oraz związanej z frakcją lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), znane również jako apolipoproteina H (apoH). Białko to wykazuje silne powinowactwo do ujemnie naładowanych fosfolipidów, takich jak kardiolipina [13]. Jest ono zbudowane z pojedynczego łańcucha peptydowego, złożonego z 260 aminokwasów i ma wewnętrzną budowę domenową. W strukturze polipeptydu tworzącego b2GP I występuje 5 domen związanych sekwencjami łączącymi, dlatego białko to zaliczane jest do nadrodziny białek CCP (ang. Complement Controling Protein – CCP) [14]. β2 GP I posiada in vitro aktywność antykoagulantową, włączając w to zdolność do hamowania kontaktowej aktywacji układu krzepnięcia, hamowania płytkowej protrombinazy oraz hamowania zależnej od ADP aktywacji płytek [15]. Ostatnio w literaturze dyskutowana jest rola białek wiążących fosfolipidy, tj. β2 GP I jako autoantygenów w patogenezie zespołu antyfosfolipidowego. Autorzy wskazują na analogię powyższych modeli z modelami tocznia rumieniowatego i rolą przeciwciał anty-dsDNA i białek wiążących, takich jak histony i nukleosomy. Postuluje się rolę czynników infekcyjnych bakteryjnych i wirusowych, których cząsteczki białkowe przypominają pewne domeny β2 GP I na zasadzie mimikry molekularnej. Przeprowadzono eksperymenty ze sztucznie zsyntetyzowanymi peptydami GDKV – sekwencja białkowa homologiczna z miejscem wiążącym fosfolipidy cząsteczki β2 GPI oraz peptydem wirusowym TIFI – homologiczna z sekwencją części wirusa cytomegalii CMV, uzyskując indukcję produkcji aPL (ang. antiprotrombin antibodies) o właściwościach patogennych [16].

Innym kofaktorem przeciwciał antyfosfolipidowych jest protrombina [16]. Niektóre przeciwciała antyprotrombinowe mają właściwości antykoagulantu toczniowego, ale ich rola nie jest do dzisiaj oczywista [17]. Nie potwierdzono znaczenia przeciwciał antyprotrombinowych w patogenezie powstawania powikłań zakrzepowych. Ich niejasne działanie może tłumaczyć podwójna rola trombiny w układzie krzepnięcia. Z jednej strony jest ona kluczowym enzymem w procesie tworzenia zakrzepu, zmienia cząsteczki fibrynogenu w monomery fibryny, aktywuje czynnik XII stabilizujący zakrzep i płytki krwi oraz nasila zwrotnie swoją własną produkcję, aktywując czynnik V i VIII. Z drugiej strony, łącząc się na śródbłonku naczyń z trombomoduliną, aktywuje antykoagulacyjny układ białka C.
Rolę kofaktorów w APLA mogą odgrywać także inne białka, takie jak białko S, białko C, trombomodulina i aneksyna V [17].

W zjawisku apoptozy oraz aktywacji komórek na powierzchni błony pojawia się nie kardiolipina, lecz inny ujemnie naładowany fosfolipid – fosfatydyloseryna. Silna korelacja pomiędzy występowaniem przeciwciał antykardiolipinowych i skierowanych przeciwko fosfatydyloserynie świadczy o tym, że to ta ostatnia jest najpewniej rzeczywistym antygenem. Przez przypadek w badaniach posłużono się kardiolipiną jako antygenem [4]. Z praktycznego punktu widzenia oznaczanie przeciwciał antyfosfolipidowych ma najwyższą użyteczność kliniczną [18]. Przeciwciała antyfosfolipidowe najlepiej korelują z objawami zespołu antyfosfolipidowego, ich oznaczanie jest najlepiej wystandaryzowane. Dopiero 2-krotne stwierdzenie tych przeciwciał upoważnia do potwierdzenia rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego. Znamiennie wyższe ryzyko powstawania powikłań zakrzepowych występuje przy co najmniej 2-krotnym przekroczeniu normy przeciwciał antyfosfolipidowych. Przeciwciała w klasie Ig G niż IgM wyraźnie częściej korelują z powikłaniami zakrzepowymi i poronieniami [19].

LAC (antykoagulant toczniowy) wykryty został u chorych na SLE w 1952 r. [20, 23]. Obok przeciwciał antykardiolipinowych w klasie IgG jest najbardziej związany z ryzykiem powikłań zakrzepowych. Najprawdopodobniej jest mieszaniną różnych przeciwciał antyfosfolipidowych, w szczególny sposób interferujących z układem krzepnięcia [20]. Rolę kofaktora dla połączenia przeciwciała LAC z fosfolipidem spełnia protrombina, białko C, białko S, kininogen lub czynnik X [10, 29]. LAC hamują in vitro reakcję krzepnięcia krwi zależną od fosfolipidów [10, 29, 30], wydłużają czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), czyli czas kaolinowo-kefalinowy. Wydłużają także czas krzepnięcia w mieszaninie osocza badanego z prawidłowym [10]. Fosfolipidy płytek i fosfatydyloseryna znoszą ten efekt. In vivo wykazują efekt prokoagulacyjny, co wiązane jest z uszkodzeniem endotelium przez złogi immunoglobulin, spadek produkcji prostacykliny (PGI 2), zmniejszenie efektu fibrynolizy, wpływ na białko C, trombomodulinę, antytrombinę III [25, 27]. W diagnostyce LAC zalecane jest stosowanie procedury trójetapowej wg zasad ustalonych przez Komitet Standaryzacji Oznaczeń Międzynarodowego Towarzystwa Krzepnięcia Krwi [27, 28]. I etap – testy przesiewowe: próba wykazania przedłużenia czasu krzepnięcia osocza zależnego od fosfolipidów. II etap – testy mieszania osocza badanego i kontrolnego; brak korekcji przedłużonego czasu krzepnięcia po dodaniu osocza prawidłowego (uzupełnienie ewentualnego niedoboru czynników krzepnięcia) dowodzi obecności krążącego antykoagulantu. III etap – testy potwierdzające: ewentualne skrócenie czasu po dodaniu nadmiaru fosfolipidów wskazuje na swoistość antykoagulantu wobec fosfolipidów. W pierwszym etapie należy wykazać przedłużenie co najmniej jednego czasu krzepnięcia APTT (ang. activated partial thrombin time), KCT – (ang. kaolin clotting time), DRVVT – (ang. diluted Russel viper venom time), TT – (ang. textarin time), dPT – (ang. dilute prothrombin time) [23, 30]. W drugim etapie wykonuje się te same czasy krzepnięcia, co w pierwszym dla mieszaniny osocza badanego i kontrolnego. Całkowita korekcja czasu świadczy o niedoborze czynników krzepnięcia w osoczu badanym. W przypadku obecności LAC korekcja jest częściowa, gdyż antykoagulant hamuje zarówno fosfolipidy osocza badanego, jak i kontrolnego. W trzecim etapie dodanie nadmiaru fosfolipidów sprawia, że działanie antykoagulantu jest przełamane. Korekcja czasu po dodaniu fosfolipidów świadczy o specyficzności antykoagulantu w stosunku do fosfolipidów i jest ostatecznym dowodem obecności LAC [23].
Obecność przeciwciał antykardiolipinowych i/lub LAC zaliczana jest do czynników ryzyka, które decydują o utracie ciąży u chorych z toczniem rumieniowatym układowym. Uważa się jednak, że jeśli ciąża jest zaplanowana i właściwie prowadzona przez doświadczonych specjalistów, może zakończyć się urodzeniem zdrowego dziecka [28, 29].

Zmiany morfologiczne w naczyniach

APS powoduje przede wszystkim zmiany zakrzepowe w naczyniach różnego kalibru i typu (włosowate, żylne, tętnicze), w których nie stwierdza się cech zapalenia naczyń. W związku z tym w APS mówi się o waskulopatii niezapalnej, chociaż w pojedynczych przypadkach zespół może towarzyszyć także zmianom zapalnym. Aktywacja śródbłonka wiąże się z odsłanianiem fosfolipidów błony komórkowej, uruchomieniem procesów krzepnięcia oraz cytokin i czynników wzrostu w ścianie naczyniowej. Doświadczenie kliniczno-morfologiczne wskazuje, że niezależnie od rodzaju zmian w naczyniach krwionośnych (zapalne, zakrzepowe, zarostowe) zwykle dochodzi do zwężenia ich światła, dającego objawy niedokrwienia zaopatrywanych przez te naczynia tkanek i narządów. W stanach nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej ustroju lub utrzymującej się przewlekłej stymulacji antygenowej przeciwciała mogą utrzymywać się bardzo długo. Stwierdzane w surowicy przeciwciała antyfosfolipidowe mogą nie dawać żadnych objawów chorobowych, a częstość ich występowania zwiększa się z wiekiem. Nie ustalono dotychczas, jaki dodatkowy czynnik jest niezbędny do zamanifestowania cech klinicznych tego zespołu (zakrzepica naczyń, straty ciąży, małopłytkowość), podejrzewa się udział kofaktorów, m.in. b2 glikoproteiny 1 oraz protrombiny. Znajomość tego zespołu pozwala w wielu przypadkach na wyjaśnienie pochodzenia zmian w takich stanach chorobowych, jak zespół Budda-Chiariego, nadciśnienie płucne zakrzepowo-zatorowe, objawy niedokrwienne serca u młodych osób, zamknięcie lub zwężenie tętnic nerkowych oraz demencja wielozawałowa. Właściwie każdy z objawów klinicznych, który ma potwierdzony związek z zakrzepicą, jest z dużym prawdopodobieństwem podejrzewany o związek przyczynowy z APS [31, 32].

---------------------------------

Piśmiennictwo
1. Hughes GR, Harris NN, Gharavi AE: The anticardiolipin syndrome. J Rheumatol 1986; 13: 486-9.
2. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, et al.: International consensus statement on preliminary classification for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309-11.
3. Szczepaniak E, Prokop J: Zespół antyfosfolipidowy. Post Dermatol 1997; 16: 357-65.
4. Asherson R, Harris E: Auticardiolipin antibodies-clinical asociations. Postgrad Med J 1986; 62: 1081-7.
5. Asherson RA: The catastrophic antiphospholipid syndrome.
J Rheumatol 1992; 19: 508-12.
6. Turowska-Hydel D, Bik-Mulatowski M, Pietrzyk J: Rodzinne występowanie zespołu antyfosfolipidowego. Reumatologia 1999; T37: 3.
7. Grabowski M, Brzezińska A: Zespół przeciwciał antyfosfolipidowych a wady zastawkowe, choroba niedokrwienna serca i zakrzepica naczyniowa. Przegl Lek 2000; 57: 296-9.
8. Arnett FC, Olsen ML, Anderson KL, et al.: Molecular analysis of major histocompatibility complex alleles associated with lupus anticoagulant. J Clin Invest 1991; 87: 1490-5.
9. McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, et al.: Anti-phospholipid antibodies are directed against a complex antigen that includes a lipid-binding inhibitor of coagulation: beta 2-glycoprotein I (apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 4120-4.
10. Wagenknecht DR, Mc Intyre JA: Changes in beta
2-glycoprotein I antigenicity induced by phospholipid binding. Thromb Haemost 1993; 69: 361-5.
11. Ząbek J, Luft S, Reshetniak T i wsp.: Przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie I (Apolipoproteinie H) jako marker zespołu antyfosfolipidowego. Reumatologia 2000; 38: 3.
12. Kaudiah DA, Krilis SA: Immunology and methods of detection of antiphospholipid antibodies. In: Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et al.: The antiphospholipid syndrome. CRC Press, USA 1996: 29.
13. Valesini G, Shoenfeld Y: A new player in the antiphospholipid syndrome the beta 2 GP I cofactor. Autoimmunity 1992; 14: 105-10.
14. Gharavi AE, Wilson W, Pierangeli S: The molecular basis of antiphospholipid syndrome. Lupus 2003; 12: 579-83.
15. Bevers EM, Galli M, Barbui T, et al.: Lupus anticoagulant IgG’s (LA) are not directed to phospholipids only, but to a complex of lipid-bound human prothrombin. Thromb Haemost 1991; 66: 629-32.
16. Horbach DA, van Oort E, Derksen RH, et al.: The contribution of anti-prothrombin-antibodies to lupus anticoagulant activity – discrimination between functional and non-functional anti-prothrombin-antibodies. Thromb Haemost 1998; 79: 790-5.
17. Oosting JD, Derksen RH, Bobbink IW, et al.: Antiphospholipid antibodies directed against combination of phospholipids with prothrombin, protein C or protein S: an explanation for their pathogenic mechanism? Blood 1993; 81: 2618-25.
18. Swadźba J, De Clerck LS, Stevens WJ, et al.: Anticardiolipin, anti-beta (2) -glycoprotein I, antiprothrombin antibidies, and lupus anticoagulant in patient with systemic lupus erythematosus with a history of thrombosis. J Rheumatol 1997; 24: 1710-5.
19. Swadźba J, Musiał J, Jankowski M, et al.: Powikłania zakrzepowo-zatorowe we wtórnym zespole przeciwfosfolipidowo-
-białkowym. Pol Merkuriusz Lek 1996; 5: 310.
20. Conley CL, Hartmann RC. A haemorrhagic disorder caused by circulating anticoagulant in patients with disseminated lupus erythematosus. J Clin Invest 1952; 31: 621.
21. Horbach DA, van Oort E, Donders RC, et al.: Lupus anticoagulant is a strongest risk factor for both venous and arterial thrombosis in patient with systemic lupus erythematosus. Comparison between different assays for the detection of antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost 1996; 76: 916-24.
22. Brenner B, Blumenfeld Z, Markiewicz W, et al.: Cardiac involvement in patients with primary antyphospholipid syndrome. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 931-6.
23. Musiał J, Swadźba J: Diagnostyka laboratoryjna zespołu antyfosfolipidowego. Diagnostyka Laboratoryjna 2000; 36: 165-74.
24. Cameron JS, Frampton G: The ”antiphospholipid syndrome” and the ”lupus anticoagulant”. Pediatr Nephrol 1990; 4: 663-78.
25. Brandt JT, Triplett DA, Alving B, et al.: Criteria for diagnosis of lupus anticoagulants: an update. Thromb Haemost 1995; 74: 1185-90.
26. Swadźba J, Musiał J, Jankowski M i wsp.: Diagnostyka laboratoryjna antykoagulantu toczniowego. Pol Merkuriusz Lek 1996; 5: 359.
27. Lawrie AS, Mackie IJ, Purdy G, et al.: The sensitivity and specificity of commercial reagents for the detection of lupus anticoagulant show marked differences in performance between photo-optical and mechanical coagulometers. Thromb Haemost 1999; 81: 758-62.
28. Le Huong D, Wechsler B, Vauthier-Brouzes D, et al.: Outcome of planned pregnancies in systemic lupus erytematosus: a prospective study on 62 pregnancies. Br J Rheumatol 1997; 36: 772-7.
29. Lima F, Buchanan NM, Khamashta MA, et al.: Obstetric outcome in systemic lupus erythematosus. Semin Arthrits Rheum 1995; 25: 184-92.
30. Exner T, Triplett DA, Taberner D, et al.: Guidelines for testing and revised criteria for lupus anticoagulant. Thromb Haemost 1991; 65: 320-2.
31. Kaplan SD, Chartash EK, Pizzarello RA, et al.: Cardiac manifestation of the antiphospholipid syndrome. Am Heart J 1992; 124: 1331-8.
32. Wagner T, Prochorec-Sobieszak M, Jędryka-Góral A i wsp.: Zmiany morfologiczne w naczyniach w przebiegu zespołu antyfosfolipidowego. Reumatologia 2000; 38: 3.

--------------------------------------------------
Źródła na Forum:

Przeciwciała - str. 4

Mam zespół antyfosfolipidowy

Postępy w leczeniu zapaleń naczyń cz. I

Przeciwciała antykardiolipinowe i inne
--------------------------------------------------

Wskaźniki krzepliwości krwi1
Wskaźniki krzepliwości krwi2
Zaburzenia morfologii krwi3

[Monika B]

dzięki
co ciekawe w piśmiennictwie znajome dla mnie nazwiska , co niektore kojarzę , jakoś nigdy nie przeglądalam autorów za długie i nic nie mówiące a jednak
_________________
Szczęście to jest to, czego prawdopodobnie w życiu nie osiągniemy , ale na szukanie go warto poświęcić życie . ( Marie-Henri Beyle) - Stendhal

[Robert]

Jako uzupełnienie - przykłady leków stosowanych w zespole antyfosfolipidowym. Pochodzą z grupy antykoagulantów, czyli leków przeciwzakrzepowych. Należy do nich m.in. heparyna (występuje również fizjologicznie we krwi). Hamuje przejście protrombiny w trombinę i fibrynogenu w fibrynę, stosowana (w iniekcjach) m.in. w leczeniu i zapobieganiu zakrzepom żylnym, tętniczym i wewnątrzsercowym (zawał mięśnia sercowego, powikłania zakrzepowo-zatorowe), przeszczepianiu narządów, dializach.
Doustne leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi hydroksykumaryny (np. acenokumarol, dikumarol) są antagonistami wit. K, niezbędnej do syntezy w wątrobie czynników krzepnięcia, stosowane w profilaktyce i leczeniu stanów zakrzepowo-zatorowych.
Oraz:

- Warfarin(Coumadin) - stosowana w zaburzeniach krzepnięcia krwi;

- Enoxaparin (Lovenox) LMWH (Enoksaparyna) - (Enoxaparin sodium, ATC: B 01 AB 05) – drobnocząsteczkowa heparyna o małej masie cząsteczkowej, wykazująca aktywność wobec czynnika Xa układu krzepnięcia krwi i w mniejszym stopniu wobec czynnika IIa.

- Aspiryna (Anacin, Ascriptin, Bayer Aspirin) - jako środek wspomagający, w tym przypadku nieskuteczna jako samodzielny lek;

Antymalaryki:

- Hydroxychloroquine (Plaquenil, Arachina)

Immunosupresanty

- Cyclophosphamide (Cytoxan, Neosar) [Cyklofosfamid, Azatiopryna]

Kortykosteroidy

Są to hormony kory nadnerczy, które regulują przemiany białek, węglowodanów i tłuszczów: Zalicza się do nich: kortyzol, kortykosteron, kortyzon. To także grupa leków o działaniu przeciwzapalnym, przeciwalergicznym i immunosupresyjnym, mają silny wpływ na gospodarkę węglowodanową, białkową, lipidową, wodno-elektrolitową organizmu. Zmieniają czynności wielu narządów i wzmacniają działanie adrenaliny. Wywołują one zanik tkanki limfatycznej, osłabiają działanie węzłów chłonnych. Z tego powodu glikokortykoidy stosuje się dla zmniejszenia nadwrażliwości.
Mają szereg działań ubocznych stąd ich stosowanie musi się odbywać pod ścisłym nadzorem lekarza.
Nadmierne wydzielanie kortykosterydów powoduje chorobę hiperkortyzolemię.

- Prednisone(Deltasone) - (prednisone, ATC: H 02 AB 07), nazwa handlowa encorton - syntetyczny glikokortykosteroid o wzorze chemicznym C21H26O5, analog kortyzolu.
W wątrobie przekształcany jest do postaci farmakologicznie aktywnej - prednizolonu o silnym działaniu przeciwzapalnym. Przyjmuje się, że 5 mg prednizonu wykazuje działanie przeciwzapalne równoważne 4 mg metyloprednizolonu lub triamcinolonu, 0,75 mg deksametazonu, 0,6 mg betametazonu i 20 mg hydrokortyzonu. Jego działanie mineralokortykosteroidowe stanowi ok. 60% aktywności hydrokortyzonu.
Prednizolon hamuje gromadzenie się komórek w rejonie ogniska zapalnego, hamuje fagocytozę, działa spowalniająco na proces podziałów komórek, podnosi we krwi poziom glukozy i cholesterolu, pobudza syntezę glikogenu, wzmaga rozkład białek i wydalanie z moczem potasu i wapnia, zatrzymuje w organizmie sód. Podnosi we krwi poziom hemoglobiny i liczbę erytrocytów. (www.wikipedia.pl)

Immunomodulatory

- immunoglobuliny, 5% (Sandoglobulin, Gammagard, Gamimune, Gammar-P) - białka surowicy klasy globulin występujące w 5 podklasach (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD), wytwarzane przez limfocyty B (i ich pochodne komórki plazmatyczne) w odpowiedzi na antygeny infekcyjne, alergeny oraz antygeny tkankowe, zarówno własne (autoprzeciwciała), jak i obce; do wytworzenia immunoglobuliny limfocyty B wymagają zazwyczaj współdziałania limfocytów T w fazie indukcji odpowiedzi; stanowią ważny element humoralnej odporności przeciwzakaźnej; zdolność wytwarzania immunoglobuliny warunkuje powodzenie szczepień ochronnych oraz wytwarzania surowic odpornościowych. W zależności od skutków reakcji immunoglobuliny z antygenem rozróżnia się precypityny (precypitacja), aglutyniny (aglutynacja), lizyny, antytoksyny i wiele innych; przeciwciała skierowane przeciw innym własnym przeciwciałom (tzw. antyidiotypowe) odgrywają ważną rolę w procesach regulacji odpowiedzi immunologicznej.
(www.pwn.pl)

-------------------------
Źródła:

Antiphospholipid Syndrome, Steven Carsons, MD, Chief, Division of Rheumatology, Allergy, and Immunology, Professor of Medicine, Department of Internal Medicine, Winthrop University Hospital, State University of New York at Stony Brook; 05.12.2004 / 23.07.2006.

Antiphospholipid Antibody Syndrome, Barry L Myones, MD, Director of Research, Pediatric Rheumatology Center, Texas Children's Hospital at Houston; Associate Professor, Departments of Pediatrics & Immunology, Pediatric Rheumatology Section, Baylor College of Medicine; 26.10.2004 / 23.07.2006.

Antiphospholipid Antibody Syndrome and Pregnancy, Stella Nowicki, DDS, Head of Infectious Diseases Laboratory, Associate Professor, Departments of Obstetrics and Gynecology, Microbiology and Immunology, University of Texas Medical Branch at Galveston; 04.09.2005 / 23.07.2006.

www.emedicine.com

www.pwn.pl

www.wikipedia.pl

[nenya]

ok, kolejna pozycja odfajkowana, a nawet się nie napracowałam, coż za frajda!
ważne są krytria diagnostyczne, a uwagę zwrócić należy na oznaczenie antykoagulanta i aCL, które trzeba powtórzyć, bo jeden negatywny wynik nie załatwia sprawy, a czasami ludzie o tym nie wiedzą.

[Ewela1]

.... no cóż,...robercie Twój artykół jest dla mnie zbyt madry.. ...utwierdzam się w przekonaniu,że głupia jestem ... ale cóż moze znów ktoś znajdzie troszkę cierpliwości ,żeby mi to wyjaśnić....hmm

dzis otrzymałam wyniki CCP
oto one...
A-CCP IgG w surowicy wynosi>100U/ml

interpretacja wynikow

negatywna<15U/ml
pozytywna>15U/ml

...ico właściwie oznacza???....przeczytałam wykład ale niewiele z tego rozumiem.. a podane linki i strony nie odpowiadają....

ps. poczytam jeszcze raz ale jekby ktos wpadł na pomysł jak mi to wytłumaczyc..to bedę wdzięczna..

poadrawiam-ewela

[nenya]

Ewela, CCP nie ma nic wspólnego z zespołem antyfosfolipidowym, to są tzw. przeciwciała cytrulinowe, zwane również anty-CCP (dokładnie przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi) i są markerem RZS (reumatolidalnego zapalenia stawów), przydatnym w diagnostyce różnicowej szczególnie we wczesnym okresie choroby.

czyli wg mnie diagnoza tocznia nie była pewna i lekarz zlecił dodatkowe oznaczenie przeciwciał żeby wykluczyć (diagnoza róznicowa) inne choroby tego typu.

masz ich więcej (>) niż 100 U/ml, czyli wynik pozytywny.
bo pozytywne są wszystkie większe od 15 U/ml.

zatem nie znalazłaś nic w wyższych artykułach, nie dlatego że nie potrafisz, tylko że nic o CCP tam być nie może.

Spawdź za to tutaj:
Postępy w reumatologii w 2005 roku

[Ewela1]

neyma...dzięki...tak mi z wyszukiwarki znalazło.. w polsce lekarz powiedział,że mam mieszana chorobe tkanki łącznej.... czyli wiecej rodzaj..tak po troszku.. ..jeszcze raz dzięki..

pozdrawiam ewela

[nenya]

ok, mixy też są u nas obecne
kilka słów masz np. tutaj:
Toczeń i Zespół nakładania
MCTD

[Robert]

Tytułem wstępu. Dla dopełnienia tematu zamieszczam jeszcze jeden artykuł (również w ramach relaksu po pracy ). Jest długi, ale stosunkowo łatwy w odbiorze. Dla zainteresowanych powinien być małym kompendium na temat zespołu antyfosfolipidowego.


Problemy Lekarskie 2/2006, 45, 2: 57–64; www.termedia.pl

autor: Danuta Jakubicz

Zespół antyfosfolipidowy


Zespół antyfosfolipidowy to jednostka kliniczna, w której obecność przeciwciał antyfosfolipidowych w surowicy krwi jest skojarzona z wystąpieniem jednego lub kilku następujących objawów: zakrzepicy naczyniowej, powtarzających się strat ciąży, małopłytkowości.

Historia badań nad APS

Definicja i kryteria rozpoznawania APS zostały sformułowane w latach 80. XX wieku, ale pierwsze obserwacje kliniczne prowadzące do jego wyodrębnienia poczyniono już w początkach ubiegłego stulecia. W 1906 r. niemiecki mikrobiolog i immunolog, dyrektor Instytutu Terapii Doświadczalnej w Berlinie, prof. August von Wassermann opracował serologiczną metodę rozpoznawania kiły. Polegała ona na badaniu obecności przeciwciał przeciwko krętkowi blademu w surowicy chorych z użyciem ekstraktu z serca wołu jako antygenu. Później okazało się, że właściwym antygenem biorącym udział w powstawaniu tego odczynu jest zawarty w tkankach serca fosfolipid, który nazwano kardiolipiną. W trakcie badań tysięcy osób w kolejnych dziesięcioleciach stwierdzono, że nie wszyscy pacjenci, u których stwierdza się dodatni odczyn kiłowy (a więc obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, a ściśle rzecz biorąc – antykardiolipinowych, w surowicy) chorują na kiłę. Zjawisko takie obserwowano przejściowo w innych infekcjach, np. w malarii, zaś trwale dodatni odczyn Wassermanna bez obecności kiły występował u niektórych chorych z toczniem rumieniowatym układowym lub pokrewnymi mu chorobami, szczególnie często u tych, u których występowała zakrzepica naczyniowa. Zakrzepica naczyniowa u chorego z obecnością przeciwciał antykardiolipinowych w surowicy krwi to właśnie APS. Zatem, nie zdając sobie z tego sprawy, lekarze już w pierwszej połowie XX wieku obserwowali i opisywali przypadki kliniczne wtórnego (bo występującego u chorych z inną chorobą autoimmunologiczną) APS. W badaniach laboratoryjnych u chorych z toczniem i zakrzepicą wykrywano czasem jeszcze jedną, w tym kontekście dość zaskakującą nieprawidłowość: paradoksalnie ich krew krzepła in vitro wolniej niż krew osób zdrowych. Jak się później okazało, było to związane z obecnością we krwi inhibitorów krzepnięcia powodujących wydłużenie czasów krzepnięcia krwi, m.in. czasu kaolinowo-kefalinowego. W toku dalszych badań wykazano, że inhibitory te, blokujące etapy krzepnięcia zależne od fosfolipidów, są również grupą przeciwciał antyfosfolipidowych, choć inną niż przeciwciała antykardiolipinowe. Nazwano je antykoagulantem toczniowym (lupus anticoagulant, LAC). Zauważono też, że do wystąpienia zakrzepicy naczyniowej usposabia zarówno obecność we krwi przeciwciał antykardiolipinowych, jak i LAC, niezależnie od siebie. Z biegiem lat zaobserwowano również zbieżność występowania przeciwciał antyfosfolipidowych (antykardiolipinowych lub LAC) z małopłytkowością, a u kobiet z występowaniem nawykowych poronień [28, 33, 36, 37]. Obserwacje te skłoniły grupę badaczy angielskich pod kierunkiem Hughesa i Harrisa do sformułowania w 1987 r. kryteriów rozpoznawania APS (tab. I). Początkowo APS nazywano zespołem Hughesa i taką nazwę spotyka się w piśmiennictwie jeszcze obecnie. Niekiedy określenie to stosowane jest również w odniesieniu do ciężkiej postaci APS, inaczej zwanej katastroficznym zespołem antyfosfolipidowym, w której dominującym objawem jest zakrzepica naczyń mikrokrążenia i która przebiega burzliwie, zwykle z objawami niewydolności wielonarządowej. Obok powyższych kryteriów diagnostycznych w piśmiennictwie światowym istnieją także inne kryteria APS. Należą do nich sformułowane przez hiszpańskich naukowców kryteria Alarcon-Segovia oraz tzw. kryteria Sapporo, przedstawione na międzynarodowej konferencji w tym mieście w 1998 r. i stosowane obecnie w badaniach klinicznych dotyczących tej jednostki chorobowej. Określono w nich dokładnie patologie położnicze, których obecność wymagana jest do rozpoznania choroby, wyłączono natomiast trombocytopenię jako cechę mało swoistą, występującą często także w innych patologiach [35, 37].

Kryteria Sapporo

Kryteria kliniczne:

1. Zakrzepica naczyniowa – jeden lub kilka epizodów zakrzepicy tętniczej lub żylnej lub zakrzepicy małych naczyń, w jakiejkolwiek tkance lub narządzie. Zakrzepica musi być potwierdzona badaniem obrazowym, dopplerowskim albo histopatologicznym, wyłączając zakrzepicę żył powierzchownych. Obraz histopatologiczny musi potwierdzać zakrzepicę bez obecności zmian zapalnych w ścianie naczynia.

2. Straty ciąży:
• jeden lub więcej niewytłumaczonych przypadków śmierci morfologicznie prawidłowego płodu w lub po 10. tygodniu ciąży. Prawidłowa morfologia płodu musi być potwierdzona badaniem ultrasonograficznym albo bezpośrednim badaniem płodu lub
• jedno lub więcej przedwczesne urodzenie morfologicznie prawidłowego płodu w lub przed 34. tygodniem ciąży z powodu ciężkiego stanu przedrzucawkowego, rzucawki albo ciężkiej niewydolności łożyska lub
• trzy lub więcej niewytłumaczonych kolejnych samoistnych poronień przed 10. tygodniem ciąży, po wykluczeniu przyczyn anatomicznych, genetycznych i hormonalnych.

Kryteria laboratoryjne:

1. Obecność przeciwciał antykardiolipinowych klasy IgG i/lub IgM w średnim lub wysokim mianie, stwierdzona co najmniej 2-krotnie w odstępie co najmniej 6-tygodniowym. Badanie musi być wykonane przy użyciu standaryzowanego testu ELISA do oznaczania przeciwciał antykardiolipinowych zależnych od b-2 glikoproteiny I.

2. Obecność LAC stwierdzona co najmniej 2-krotnie w odstępie co najmniej 6 tygodni, w sposób zgodny z niżej podanymi zaleceniami International Society on Thrombosis and Hemostasis Scientific Subcommittee on Lupus Anticoagulants/Phospholipid-dependent Antibodies:
• wydłużenie zależnych od lipidów czasów krzepnięcia krwi: czasu kaolinowo-kefalinowego (activated partial tromboplastin time, APTT), czasu krzepnięcia osocza pod wpływem rozcieńczonego jadu Vipera russelli, czasu protrombinowego;
• brak możliwości skorygowania przedłużonego czasu krzepnięcia przy użyciu pozbawionego płytek krwi osocza;
• skrócenie lub korekcja nieprawidłowego czasu krzepnięcia po dodaniu fosfolipidów;
• wykluczenie innych przyczyn koagulopatii, np. obecności inhibitora czynnika VIII, heparyny. Do rozpoznania APS konieczne jest spełnienie przynajmniej jednego kryterium klinicznego i jednego laboratoryjnego.

Przeciwciała antyfosfolipidowe i patogeneza choroby

Należy podkreślić, że sama obecność przeciwciał antyfosfolipidowych nie upoważnia do rozpoznania APS. Przeciwciała te mogą występować także w innych chorobach, jak również u ludzi zdrowych, nie powodując nigdy rozwoju objawów klinicznych APS. Są skierowane przeciwko ujemnie naładowanym fosfolipidom powierzchni błon komórkowych. Pojawiają się przejściowo w infekcjach i stanach zapalnych związanych z uszkodzeniem lub aktywacją śródbłonka naczyń oraz pod wpływem działania niektórych leków [19]. Działają prozakrzepowo, wiążąc się z fosfolipidami błon komórkowych, które uczestniczą w procesie krzepnięcia krwi. Wykazano jednak, że niepatogenne przeciwciała antyfosfolipidowe łączą się z fosfolipidami bezpośrednio, natomiast te, które odpowiedzialne są za powstanie objawów APS, wiążą się z antygenami za pośrednictwem białkowego kofaktora – β-2 glikoproteiny I [13, 18, 33]. Dziś uważa się, że właśnie obecność tego kofaktora warunkuje prozakrzepowe działanie przeciwciał antyfosfolipidowych. To tłumaczy, dlaczego niekiedy obserwuje się odmianę APS, w której nie wykrywa się ani przeciwciał antykardiolipinowych, ani LAC, za to stwierdza się obecność przeciwciał przeciwko β-2 glikoproteinie I. Taka postać APS nosi nazwę seronegatywnego zespołu antyfosfolipidowego [37].
Przeciwciała antykardiolipinowe odpowiedzialne za wystąpienie APS są więc w zasadzie przeciwciałami przeciwko β-2 glikoproteinie I. LAC uważa się obecnie za heterogenną grupę autoprzeciwciał o różnej swoistości antygenowej. Prawdopodobnie największe znaczenie mają w niej również przeciwciała przeciwko β-2 glikoproteinie I, choć składają się nań także przeciwciała antyfosfolipidowe (przeciwko fosfatydylocholinie, fosfatydyloetanoloaminie, fosfatydyloinozytolowi), przeciwciała przeciwko protrombinie, oksydowanym LDL i prawdopodobnie przeciwko kininogenowi [29]. Obecność niepatogennych przeciwciał antyfosfolipidowych zdarza się, jak wspomniano, u osób zdrowych, zwłaszcza w starszym wieku [19]. Przeciwciała antyfosfolipidowe pojawiają się również w przebiegu zakażeń i występują wówczas zwykle przejściowo, bardzo rzadko powodując rozwój APS. Mogą pojawiać się w chorobach nowotworowych, niekiedy znikają po usunięciu guza, uważa się jednak, że nie są główną przyczyną zakrzepicy u chorych na te choroby. Wykrywa się je w większości zapalnych układowych chorób tkanki łącznej (choć oczywiście tylko u niektórych chorych), najczęściej w toczniu rumieniowatym układowym i chorobie toczniopodobnej. Poza toczniem rumieniowatym układowym występowanie APS w chorobach autoimmunologicznych z obecnością tych przeciwciał jest jednak rzadkie [33]. Powstawanie przeciwciał antyfosfolipidowych może być także indukowane przez niektóre leki, przy czym udowodniono, że przeciwciała tego typu powstające pod wpływem działania doustnych środków antykoncepcyjnych oraz pochodnych fenotiazyny mogą być patogenne i powodować rozwój APS [14, 33]. Przeciwciała antyfosfolipidowe występują zatem w różnych schorzeniach. Z kolei w APS spotyka się także inne autoprzeciwciała [13, 33, 37]. Ich rola w rozwoju choroby pozostaje jeszcze do wyjaśnienia. Przeciwciała w APS: przeciwciała antykardiolipinowe, przeciwciała przeciwko β-2 glikoproteinie I, przeciwciała przeciwko protrombinie, przeciwciała przeciwko fosfatydylocholinie, przeciwciała przeciwko fosfatydyloetanoloaminie, przeciwciała przeciwko oksydowanym LDL, przeciwciała przeciwko aneksynie V, przeciwciała przeciwko białku C, przeciwciała przeciwko białku S, przeciwciała przeciwko trombomodulinie, przeciwciała przeciwmiotchondrialne typu M-5, przeciwciała przeciwpłytkowe, antyerytrocytarne, przeciw komórkom śródbłonka, przeciwjądrowe [32, 37].
Zakażenia, w których stwierdzono występowanie przeciwciał antyfosfolipidowych:

• bakteryjne: kiła, borelioza, gruźlica, trąd, bakteryjne zapalenie wsierdzia, gorączka reumatyczna, zakażenie Klebsiella Sp.;
• wirusowe: HIV, mononukleoza zakaźna, różyczka, świnka, infekcje parwowirusem, infekcje wirusem zapalenia wątroby typu A, B, C;
• pierwotniakowe: malaria, toksoplazmoza.

Występowanie przeciwciał antyfosfolipidowych w nowotworach złośliwych:

• guzy lite: rak płuc, jelita grubego, szyjki macicy, gruczołu krokowego, pierwotny rak wątroby, rak nerki, grasicy, przełyku, jajnika, sutka;
• choroby rozrostowe układu krwiotwórczego;
• choroby limfoproliferacyjne,
• paraproteinemie.

Występowanie przeciwciał antyfosfolipidowych w innych chorobach: cukrzyca, autoimmunologiczne choroby tarczycy, zapalenia jelit, zespół Klinefeltera, sarkoidoza, marskość wątroby, alkoholizm, zaawansowana niewydolność nerek.

Leki indukujące powstawanie przeciwciał antyfosfolipidowych: chloropromazyna i in. fenotiazyny, doustne środki antykoncepcyjne, β-blokery, chlorotiazyd, klonidyna, prokainamid, etosuksymid, hydralazyna, chinina, chinidyna [26, 32, 33]. Patogeneza APS nie została dotychczas poznana. Prawdopodobnie jest ona złożona. Wiele danych wskazuje na to, że przeciwciała występujące w tym zespole pełnią bezpośrednią rolę w rozwoju objawów.

Przypuszcza się, że przeciwciała antyfosfolipidowe, wiążąc się z antygenami obecnymi na błonach komórkowych, powodują zmniejszenie dysocjacji tych antygenów z błon i dysregulację zależnych od fosfolipidów etapów krzepnięcia krwi. W ten sposób mogą blokować działanie naturalnych antykoagulantów, do których aktywacji potrzebne są fosfolipidy (białka C, białka S, aneksyny V, antytrombiny III, β-2 glikoproteiny I). Jeśli niektóre antygeny dla przeciwciał antyfosfolipidowych są związane z białkami receptorowymi powierzchni komórki, to połączenie z nimi może powodować wzrost ekspresji białek adhezyjnych na komórkach uczestniczących w procesie krzepnięcia oraz powstawanie w tych komórkach wtórnych przekaźników. Istnieją dane świadczące o tym, że przeciwciała antyfosfolipidowe, wiążąc się z płytkami i komórkami śródbłonka, mogą w ten sposób nasilać adhezję i agregację płytek krwi oraz powodować zmniejszenie produkcji prostacykliny i wzrost syntezy tromboksanu A2. W podobny sposób przeciwciała antyfosfolipidowe mogą oddziaływać na makrofagi. Stwierdzono, że aktywują je do produkcji tromboplastyny tkankowej i interleukiny-1 (IL-1). Z kolei IL-1 pobudza wytwarzanie przez śródbłonek i płytki czynników wzrostu (EDGF i PDGF), które powodują proliferację mięśni gładkich błony wewnętrznej naczyń [19]. Tłumaczy to, dlaczego w naczyniach chorych z APS poza zmianami zakrzepowymi stwierdza się również przerost mięśniówki błony wewnętrznej. Uważa się, że przeciwciała antyfosfolipidowe mogą również upośledzać proces fibrynolizy. Stwierdzono, że β-2 glikoproteina I wiąże się z heparyną, wobec czego wysunięto hipotezę, że działanie prozakrzepowe przeciwciał przeciwko β-2 glikoproteinie I może być związane z łączeniem się z siarczanem heparanu na komórkach śródbłonka. Uniemożliwiłoby to wiązanie się z siarczanem heparanu antytrombiny III i jej działanie antykoagulacyjne. β-2 glikoproteina I hamuje aktywację czynnika XII krzepnięcia oraz prekalikreiny, a także, prawdopodobnie, syntezę czynnika Xa na powierzchni płytek. Przeciwciała przeciwko niej mogą znosić to działanie. Surowice chorych z przeciwciałami antykardiolipinowymi zwiększają ekspresję tromboplastyny tkankowej, E-selektyny, VCAM-1 i ICAM-1 na komórkach śródbłonka i produkcję endoteliny [2, 8, 37, 38]. Skutkiem działania przeciwciał antyfosfolipidowych jest zakrzepica naczyniowa i przerost mięśniówki błony wewnętrznej naczyń. Należy pamiętać, że w APS nie obserwuje się nacieków zapalnych w ścianie naczyń (jest to waskulopatia niezapalna), o ile oczywiście nie towarzyszy on chorobie, w której takie zmiany występują [19, 37]. Za najważniejszą przyczynę poronień w APS uważa się obecnie wykrzepianie krwi w naczyniach łożyska [6]. Prawdopodobnie jednak pewne znaczenie ma także bezpośrednia interakcja przeciwciał antyfosfolipidowych z fosfolipidami trofoblastu [15, 37]. Za przyczynę objawów neurologicznych występujących u chorych z tym zespołem, oprócz zakrzepicy i zatorowości naczyń zaopatrujących tkankę nerwową, uznaje się także wiązanie przeciwciał antyfosfolipidowych z fosfolipidami układu nerwowego. Przyczyną trombocytopenii w APS są najprawdopodobniej przeciwciała przeciw krwinkom, a także autoimmunologiczne uszkodzenie układu siateczkowo-śródbłonkowego [33].

Objawy APS

Zespół antyfosfolipidowy to jednostka o dużym znaczeniu klinicznym. Jej symptomatologię, zasady diagnostyki i leczenia powinien znać każdy lekarz, ponieważ każdy może zetknąć się z tym problemem w praktyce zawodowej. Pamiętajmy, że do rozpoznania choroby wystarcza zaledwie jeden z objawów ujętych w obowiązujące kryteria kliniczne, a te wchodzą w zakres zainteresowań lekarzy praktycznie wszystkich specjalności. Symptomatologia APS jest niezwykle bogata [9, 10, 20, 27, 29, 31, 33, 37]. Choroba ma przebieg trudny do przewidzenia, potencjalnie stanowi duże zagrożenie dla chorego i należy przyjąć, że jedynie w porę postawione rozpoznanie i odpowiednio prowadzone leczenie stwarza szanse zapobieżenia jej najpoważniejszym następstwom. Kiedy mówi się o APS, przede wszystkim nasuwa się skojarzenie z zakrzepicą naczyniową, prawdopodobnie dlatego, że ten związek i ten problem kliniczny obserwowany jest w medycynie najdłużej. Styka się z nim też najszersze grono lekarzy różnych specjalności, co wynika z faktu prawie wszechobecności łożyska naczyniowego w organizmie człowieka i z tego, że zakrzepica w APS ma szczególny charakter. Przede wszystkim może lokalizować się praktycznie w każdej części układu krążenia. Najczęściej obejmuje żyły kończyn dolnych, ale może powstawać także w innych odcinkach krążenia żylnego, jak również w układzie tętniczym, a nawet w sercu. Może też obejmować naczynia mikrokrążenia. Często jest nawracająca, a każdy jej epizod może być jedno- lub wieloogniskowy. Generalnie, w przebiegu choroby może wystąpić każda kombinacja zmian zakrzepowo-zatorowych, zwykle w postaci powtarzających się epizodów, ale także jednocześnie. Zależnie od lokalizacji zmian zakrzepica może przebiegać łagodnie albo powodować w krótkim czasie stan zagrożenia życia chorego. Jej objawów zaś teoretycznie może być tyle, ile da się powiązać z niedrożnością naczyń i niedokrwieniem/przekrwieniem biernym oraz upośledzeniem funkcji i niewydolnością zaopatrywanych przez nie tkanek i narządów. W praktyce często obserwuje się w przebiegu choroby, przy kolejnych nawrotach zakrzepicy, tendencję do zajęcia naczyń podobnego typu i kalibru [14]. Kolejnym objawem APS są poronienia nawykowe, a symptomatologia zespołu poszerza się jeszcze, jeśli wziąć pod uwagę, że występują w nim również inne patologie położnicze, nieujęte w ww. kryteria, ale naprowadzające na rozpoznanie choroby. Następnym ważnym objawem APS jest trombocytopenia. Występuje ona u 20–40% chorych z tym zespołem, zwykle jest miernie nasilona, rzędu 75–130 G/l i rzadko powoduje skazę krwotoczną. W APS może jednak wystąpić także niedokrwistość hemolityczna, a czasem również neutropenia.

Zakrzepica naczyniowa

1. Zakrzepica żylna.

W APS najczęściej dochodzi do zakrzepicy żył głębokich i zakrzepicy żył powierzchownych kończyn dolnych, stosunkowo często symetrycznej, często nawrotowej. Zakrzepica może wikłać się owrzodzeniami wokół kostki przyśrodkowej. U niektórych chorych w następstwie zakrzepicy żył głębokich dochodzi do zatorowości płucnej. Z tego powodu lub w przebiegu zakrzepicy naczyń płucnych u chorych z APS może dojść do rozwoju nadciśnienia płucnego. Stwierdzono, że u 19% chorych z zakrzepicą żył głębokich i/lub zatorowością płucną we krwi występują przeciwciała antyfosfolipidowe. Zakrzepica w przebiegu APS może lokalizować się także w żyłach pachowych, ocznych, nerkowych, wątrobowych, krezkowych, żyłach miednicy mniejszej, żyle wrotnej, żyle głównej dolnej lub górnej lub żyłach nadnerczowych. W tym ostatnim przypadku rozwija się choroba Addisona, będąca stosunkowo częstym powikłaniem APS, zwykle poprzedzonym epizodem zakrzepicy żylnej o innej lokalizacji. W APS może dojść do okluzji naczyń wątrobowych i w jej następstwie do uszkodzenia i niewydolności wątroby. APS jest uważany za częstą przyczynę występowania zespołu Budda-Chiariego. Jednym z charakterystycznych objawów występujących u chorych z APS jest livedo reticularis wynikające z zastoju krwi w rozszerzonych powierzchownych naczyniach włosowatych, co jest następstwem upośledzonej drożności naczyń skórnych średniego kalibru.

2. Zakrzepica tętnicza.

Najczęściej dotyczy tętnic mózgowych. Po zakrzepicy żył kończyn dolnych udary mózgu zajmują 2. co do częstości występowania miejsce wśród objawów naczyniowych APS. Często są mnogie i nawracające. Często dotyczą osób młodych, zwłaszcza kobiet. Mogą być skutkiem zakrzepicy tętnic mózgowych lub zatorów naczyń materiałem powstającym na zastawkach serca. Zakrzepica może dotyczyć tętnic siatkówki. Może obejmować tętnice zaopatrujące rdzeń kręgowy i nerwy i powodować różne ogniskowe objawy neurologiczne. Może także dotyczyć wielu naczyń mózgowych i ujawniać się w postaci drgawek lub demencji wynikających z rozległego uszkodzenia mózgu. Zakrzepica tętnicza w APS może lokalizować się również w naczyniach wieńcowych. Wysokie miano przeciwciał antykardiolipinowych jest niezależnym czynnikiem ryzyka zawału mięśnia sercowego i zgonu z przyczyn sercowych, a także czynnikiem ryzyka wystąpienia kolejnych zawałów [29]. W przebiegu APS może dojść także do zmian w morfologii zastawek serca i do powstania skrzeplin wewnątrzsercowych. Zmiany te dotyczą zwykle zastawki mitralnej i przeważnie nie mają znaczenia hemodynamicznego, mogą natomiast powodować powikłania zatorowe. Może też dojść do ich zakażenia i zapalenia wsierdzia. W APS spotyka się zakrzepicę aorty i zespół łuku aorty, może dojść także do zamknięcia aorty brzusznej. Zespół antyfosfolipidowy może być przyczyną zakrzepicy tętnic krezkowych i zawałów jelit, może też powodować uszkodzenie, niewydolność i przebudowę marską albo zawał wątroby. Zakrzepica może lokalizować się w tętnicach czy tętniczkach nerkowych lub naczyniach włosowatych nerek i upośledzać w różnym stopniu ich funkcję, będąc powodem białkomoczu, niewydolności nerek i/lub nadciśnienia tętniczego. Zajęcie tętnic obwodowych może powodować powstanie owrzodzeń skóry, zgorzeli niedokrwiennej kończyn czy martwicy policzków. Osoby młode z zakrzepicą lub zatorem tętniczym, zwłaszcza jeśli nie mają czynników ryzyka rozwoju miażdżycy, należy zawsze diagnozować w kierunku APS. Katastroficzny APS jest gwałtownie przebiegającą postacią APS, z zakrzepicą i zatorowością powodującą niewydolność wielonarządową. Ta postać APS rozwija się w ciągu kilku dni lub tygodni. Dominuje w niej zakrzepowa mikroangiopatia i związane z nią objawy ze strony płuc, nerek i mózgu, zwłaszcza ciężka niewydolność nerek. U 1/3 chorych rozwija się ARDS, u połowy – objawy mózgowe, w tym śpiączka [1]. Częste jest zajęcie nadnerczy i skóry. W porównaniu z klasycznym, przewlekłym APS u mniejszej liczby chorych występuje okluzja dużych naczyń. Często stwierdza się ciężką trombocytopenię, niedokrwistość hemolityczną i DIC. W ponad połowie przypadków obserwuje się wysokie miana przeciwciał antykardiolipinowych klasy IgG. Katastroficzny APS występuje najczęściej w pierwotnym APS. Bywa wyzwalany przez zabiegi chirurgiczne (nawet drobne), infekcje, ciążę [40], niektóre leki (m.in. doustne środki antykoncepcyjne) i odstawienie stosowanych u chorego antykoagulantów [1]. Proponuje się, aby rozpoznawać tę postać w przypadkach objęcia zakrzepową mikroangiopatią 3 i więcej narządów [31, 33, 37].

(....)

Diagnostyka APS

Obecnie w diagnostyce APS nie stosuje się już testów kiłowych. Ich dodatni wynik może mieć jedynie znaczenie pomocnicze. Przeciwciała antykardiolipinowe wykrywa się dziś metodą ELISA, która charakteryzuje się znacznie większą czułością. Rutynowo oznacza się je w dwóch klasach: IgG i IgM. Obecność przeciwciał jednej z tych klas w średnim lub wysokim mianie stanowi kryterium diagnostyczne zespołu. Stwierdzono, że niektóre objawy kliniczne APS częściej kojarzą się z obecnością przeciwciał antykardiolipinowych klasy IgG, inne – klasy IgM. Obecność przeciwciał antykardiolipinowych klasy IgG najczęściej kojarzy się z: poronieniami, zakrzepicą żylną i jej nawrotowym charakterem, trombocytopenią. Obecność przeciwciał antykardiolipinowych klasy IgM najczęściej kojarzy się z: owrzodzeniami kończyn dolnych, livedo reticularis, niedokrwistością hemolityczną [29]. Antykoagulantu toczniowego poszukuje się u osób z podejrzeniem APS, u których obserwuje się wydłużenie czasów krzepnięcia osocza kaolinowo-kefalinowego i kaolinowego, czasu krzepnięcia osocza po uwapnieniu, czasu krzepnięcia osocza pod wpływem jadu Vipera russelli lub w teście hamowania tromboplastyny tkankowej. W praktyce jako testu skryningowego najczęściej używa się APTT [25]. Obecnie rzadko jeszcze wykonuje się testy na obecność β-2 glikoproteiny I [11, 24], choć wiadomo już, że jest ona lepszym niż przeciwciała antykardiolipinowe wskaźnikiem zagrożenia zakrzepicą [13, 29, 33]. Prowadząc diagnostykę APS, należy pamiętać, że nie u wszystkich chorych występują równocześnie przeciwciała antykardiolipinowe i LAC [11]. Ponadto istnieją przypadki, gdy kryteriów laboratoryjnych APS nie można określić za pomocą rutynowo stosowanych metod. Niekiedy bowiem chorzy z APS bez LAC i przeciwciał antykardiolipinowych klasy IgG i IgM mają te przeciwciała w klasie IgA albo mają jedynie przeciwciała przeciwko β-2 glikoproteinie I. Trzeba mieć na uwadze, że w trakcie i bezpośrednio po epizodzie zakrzepowym stężenie przeciwciał antyfosfolipidowych, a zwłaszcza przeciwciał przeciwko β-2 glikoproteinie I, może się zmniejszać, prawdopodobnie w wyniku ich zużycia. W przypadku ujemnych wyników badań przeciwciał w tym okresie, chorych powinno się zbadać na ich obecność jeszcze raz, co najmniej po 6 tygodniach [36]. Również w zespole nerczycowym stężenie przeciwciał antyfosfolipidowych zmniejsza się w wyniku utraty IgG z moczem, zmniejszenia ich syntezy i nasilenia katabolizmu. W takich przypadkach można poszukiwać przeciwciał antyfosfolipidowych w moczu. Miana przeciwciał antyfosfolipidowych, zwłaszcza LAC, zmniejszają się też znacznie w wyniku leczenia kortykosteroidami [29, 33]. Uważa się obecnie, że wszyscy chorzy z toczniem rumieniowatym układowym powinni być przynajmniej raz zbadani na obecność przeciwciał antykardiolipinowych i LAC, a w miarę możności także na obecność przeciwciał przeciwko b-2 glikoproteinie I. To ostatnie badanie powinno się przeprowadzać zwłaszcza wtedy, gdy chory z toczniem i objawami APS ma ujemne wyniki badań w kierunku ACA i LAC [29]. W 1997 r. American College of Rheumatology (ACR) dokonał modyfikacji obowiązujących wcześniej kryteriów rozpoznawania tocznia rumieniowatego układowego [31].
Jednym z tych kryteriów jest stwierdzenie u chorego, wśród innych zaburzeń immunologicznych, fałszywie dodatnich testów kiłowych. Obecnie do tej grupy zmian w badaniach dodatkowych, które, jak się uważa, są wynikiem występowania przeciwciał antyfosfolipidowych w surowicy krwi chorych, dołączono również obecność przeciwciał antykardiolipinowych IgG lub IgM w wysokim mianie i/lub LAC [26]. Nie ma sensu rutynowe badanie w kierunku przeciwciał antyfosfolipidowych wszystkich kobiet ciężarnych, ponieważ częstość ich występowania w ogólnej populacji jest mała (ok. 2–12%). Jeżeli diagnozuje się chorego z trombofilią, u którego zakrzepica występuje także w wywiadzie rodzinnym, należy raczej brać pod uwagę inne niż APS przyczyny nadkrzepliwości krwi, ponieważ nie opisano rodzinnego występowania APS. U kobiet w ciąży, u których uprzednio rozpoznano APS, nie ma sensu ponowne oznaczanie miana przeciwciał antyfosfolipidowych. Ciążę taką należy traktować jak ciążę wysokiego ryzyka. Jeśli kryteria rozpoznawania APS są spełnione w nieobecności innej choroby (autoimmunologicznej), mówi się o pierwotnym APS (primary APS, PAPS).
Jeśli APS rozpoznany na podstawie tych kryteriów towarzyszy innej chorobie (autoimmunologicznej), określa się go jako wtórny APS (secondary APS, SAPS). Stwierdzono, że w PAPS często obserwuje się wyższe miana i dłużej utrzymującą się obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, częściej stwierdza się zakrzepicę żylną i poronienia niż w SAPS, stosunek liczby chorych mężczyzn do kobiet jest wyższy niż w SAPS. Z kolei w SAPS częściej występują trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna i livedo reticularis oraz wady zastawkowe serca [29].

Leczenie APS

Ponieważ APS nie jest waskulopatią zapalną, kortykosteroidy mają w jego leczeniu ograniczone znaczenie. Nie znalazły zastosowania ani jako leki obniżające stężenie przeciwciał antyfosfolipidowych, ani w zapobieganiu patologiom położniczym. Obecnie są stosowane jedynie w katastroficznym APS i znacznego stopnia małopłytkowości [12]. Podobnie mało użyteczne okazały się leki immunosupresyjne. Ze względu na dominujący udział zakrzepicy w patogenezie zespołu, podstawową metodą leczenia jest stosowanie leków działających przeciwkrzepliwie. Aspirynę stosowano do niedawna jako element profilaktyki u osób bez objawów choroby, z utrzymującymi się diagnostycznymi mianami przeciwciał antyfosfolipidowych w surowicy, a także po incydentach zakrzepicy tętniczej. Obecnie podstawowym wskazaniem do jej podawania jest profilaktyka poronień. Doustne antykoagulanty zleca się chorym z diagnostycznymi mianami przeciwciał antyfosfolipidowych, po epizodzie zakrzepicy. Heparyna jest stosowana w okresach zwiększonego ryzyka powikłań zakrzepowych u osób bezobjawowych oraz u kobiet w ciąży z APS. Należy pamiętać, że trombocytopenia w APS nie chroni przed zakrzepicą i przy liczbie płytek krwi pomiędzy 50 000 a 100 000/mm3 nie należy odstawiać stosowanej u chorego warfaryny [12]. Pomimo licznych danych przemawiających za udziałem przeciwciał antyfosfolipidowych w rozwoju niepłodności u kobiet, nie stosuje się obecnie rutynowo leczenia niepłodności metodami analogicznymi do stosowanych w APS.

Obecnie stosuje się następujące zasady leczenia i profilaktyki pacjentów z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych w diagnostycznych mianach w surowicy:

1. Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych bez zakrzepicy w wywiadzie: likwidacja innych czynników ryzyka zakrzepicy (palenie tytoniu, otyłość, hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, doustne środki antykoncepcyjne), przewlekle aspiryna w małej dawce (75–100 mg dziennie), w sytuacjach zwiększonego ryzyka (np. w okresie okołooperacyjnym) – profilaktyczna dawka heparyny, w toczniu rumieniowatym układowym – leki antymalaryczne, ewentualnie niskie dawki doustnych antykoagulantów (INR do 1,5).

2. Incydent zakrzepowy o udokumentowanym związku z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych: przewlekle doustne antykoagulanty (zakrzepica żylna – INR 2,0–3,0; zakrzepica tętnicza – INR powyżej 3,0).

3. Nawracająca zakrzepica żylna i tętnicza: przewlekle doustne antykoagulanty (INR powyżej 3,0).

4. Trombocytopenia: PLT powyżej 50 000/mm3 – monitorowanie bez leczenia, PLT poniżej 50 000/mm3 – kortykosteroidy, a w przypadku oporności: dożylne preparaty immunoglobulin, ewentualnie próba zastosowania niskiej dawki aspiryny, hydroksychlorochiny/chlorochiny, leków immunosupresyjnych, warfaryny, danazolu, dapsonu, splenektomii.

5. Katastroficzny APS: kortykosteroidy, leki immunosupresyjne (cyklofosfamid), immunoglobuliny i.v., plazmafereza, doustne antykoagulanty, leki fibrynolityczne, heparyna, prostacyklina [1].

6. Kobiety ciężarne z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych, bez zakrzepicy w wywiadzie:
• zawsze należy stosować leczenie profilaktyczne heparyną niskocząsteczkową przez 6 tygodni po porodzie w celu zapobieżenia zakrzepicy (niektórzy autorzy zalecają niskie dawki aspiryny), w trakcie i 3–5 dni po porodzie profilaktykę heparyną, zwłaszcza w przypadku cięcia cesarskiego;
• w przypadku zaistniałych wcześniej nie więcej niż 2 niewyjaśnionych strat ciąży w okresie rozwoju listków zarodkowych lub w okresie zarodkowym (do 9. tygodnia ciąży włącznie) nie ma potrzeby leczenia kobiet w ciąży;
• jeśli kobieta straciła 3 lub więcej kolejnych ciąż w okresie rozwoju listków zarodkowych lub zarodkowym albo przynajmniej 1 ciążę w okresie płodowym (przy prawidłowej morfologii płodu), należy rozpocząć podawanie aspiryny i profilaktycznej dawki drobnocząsteczkowej heparyny po stwierdzeniu ciąży.

7. Kobiety ciężarne z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych i zakrzepicą w wywiadzie:
• zawsze należy stosować profilaktyczne leczenie heparyną drobnocząsteczkową przez 6 tygodni po porodzie w celu zapobieżenia zakrzepicy żylnej;
• jeśli występowała zakrzepica żylna, stosuje się profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe w ciąży. Oznacza to u większości chorych stosowanie standardowej profilaktycznej dawki heparyny drobnocząsteczkowej. Szczegóły dotyczące wywiadu zakrzepowego i obecność czynników ryzyka mogą nakazywać zwiększenie dawki heparyny. Wywiad położniczy decyduje o konieczności stosowania aspiryny;
• jeśli występowała zakrzepica tętnicza, trudno ustalić jednolite zalecenia dotyczące postępowania z chorą, zależy ono od rodzaju stosowanego przed zajściem w ciążę leczenia (aspiryna czy doustne antykoagulanty) oraz od szczegółów wywiadu położniczego. W zależności od tych uwarunkowań stosuje się aspirynę albo heparynę drobnocząsteczkową, kombinację tych leków lub też intensywne leczenie przeciwzakrzepowe. W tym ostatnim przypadku u niektórych chorych można między 16. a 34. tygodniem ciąży bezpiecznie przejść z wysokich dawek heparyny na doustne antykoagulanty [12, 29, 34, 36].

Podsumowanie

Zespół antyfosfolipidowy należy podejrzewać zawsze w przypadkach nawracających lub trudnych do wyjaśnienia klinicznego epizodów zakrzepicy, szczególnie jeśli dotyczy ona nie tylko żył, co stwierdza się również w innych typach trombofilii, ale także tętnic. W rozpoznaniu należy zawsze brać pod uwagę stany pierwotnej i wtórnej nadkrzepliwości. Do pierwszych, występujących stosunkowo rzadko, zalicza się m.in. niedobory lub defekty osoczowych antykoagulantów (antytrombiny III, białka C, białka S, plazminogenu), do drugich, spotykanych często, stany po urazach tkanek, zapalenia, uszkodzenie śródbłonka naczyń krwionośnych (np. w przebiegu miażdżycy tętnic, niedotlenienia), nowotwory, ciążę, leczenie estrogenami i progesteronem oraz choroby autoimmunologiczne, w tym oczywiście APS. Podejrzenie APS nasuwa wystąpienie zakrzepicy u osoby młodej (poniżej 45. roku życia), lokalizacja zmian zakrzepowych w innych miejscach układu krążenia niż żyły głębokie kończyn dolnych, a także wystąpienie zakrzepicy tętniczej u chorego, u którego nie obserwuje się miażdżycy. Ponadto APS należy podejrzewać u kobiet, u których raz lub kilkakrotnie doszło do obumarcia płodu oraz u osób z trombocytopenią o niewyjaśnionej przyczynie.

-----------------------------------
Piśmiennictwo

1. Asherson RA.The catastrophic antiphospholipid syndrome, 1998. A review of the clinical features, possible pathogenesis and treatment. Lupus 1998; 7 (Suppl. 2): 55-62. 2. Maruyama I. Biology of endothelium. Lupus 1998; 7 (Suppl. 2): 41-3. 3. De Groot PG, Horbach DA, Simmelink MJ. Anti-prothrombin antibodies and their relation with thrombosis and lupus anticoagulant. Lupus 1998; 7 (Suppl. 2): 33-6. 4. Galli M, Barbui T. Prothrombin as cofactor for phospholipids. Lupus 1998; 7 (Suppl. 2): 37-40. 5. Brey RL, Escalante A. Neurological manifestations of antiphospholipid syndrome. Lupus 1998; 7 (Supl. 2): 67-74. 6. Levy RA, Avad E, Oliveira J i wsp. Placental pathology in antiphospholipid syndrome. Lupus 1998; 7 (Suppl. 2): 81-5. 7. Ware Branch D, Hatasaka HH. Antiphospholipid antibodies anf infertility: fact or falllacy. Lupus 1998; 7 (Suppl. 2): 90-4. 8. Roubey RA. Mechanisms of antibody-mediated thrombosis. Lupus 1998; 7 (Suppl. 2): 114-9. 9. Vaarala O. Antiphospholipid antibodies and myocardial infarction. Lupus 1998; 7 (Suppl. 2): 132-4. 10. Matsuura E, Kobayashi K, Yasuda T i wsp. Antiphospholipid antibodies and atherosclerosis. Lupus 1998; 7 (Suppl. 2): 135-9. 11. Harris EN, Pierangeli SS, Gharavi AE. Diagnosis of the antiphospholipid syndrome: a proposal for use of laboratory tests. Lupus 1998; 7 (Suppl. 2): 144-8. 12. Khamashta MA. Management of thrombosis and pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome. Lupus 1998; 7 (Suppl. 2): 162-5. 13. Arnout J, Vermylen J. Mechanism of action of beta-2 glycoprotein I-dependent lupus anticoagulants. Lupus 1998; 7 (Suppl. 2): 23-8. 14. Malaviya AN. Anti-phospholipid syndrome – clinical advances. Proceedings of XIX-th ILAR Congress of Rheumatology. Singapore 1997: 435-44. 15. Di Silone N, Merowi PL i wsp. Antiphospholipid antibodies affect throphoblast gonadotropin secretion and invasiveness by binding directly and through adhered beta-2 glycoprotein I. Arthritis and Rheumatism 2000; 43: 140-50. 16. Stone S, Khamashta MA, Poston L. Placentation, antiphospholipid syndrome and pregnancy outcome. Lupus 2001; 10: 67-74. 17. Khamashta MA. Antiphospholipid antibodies in pregnancy. Proceedings of XIX-th ILAR Congress of Rheumatology. Singapore 1997: 454-5. 18. Koike T. Beta-2 glycoprotein I and antibodies. Proceedings of XIX-th ILAR Congress of Rheumatology. Singapore 1997: 418-9. 19. Wagner T, Prochorec-Sobieszek M i wsp. Zmiany morfologiczne w naczyniach w przebiegu zespołu antyfosfolipidowego. Reumatologia 2000; 38: 326-34. 20. Khamashta MA, Hughes GR, Klippel JH i wsp. The antiphospholipid antibody syndrome. W: Textbook of Rheumatology. Lippincot, Williams and Wilkins 2000: 1202-16. 21. Jędryka-Góral A, Chwalińska-Sadowska H. Postępowanie terapeutyczne u chorych z zespołem antyfosfolipidowym – doświadczenia własne. Reumatologia 1998; 36: 72-7. 22. Jędryka-Góral A. Zespół antyfosfolipidowy – problemy diagnostyki i leczenia. Reumatologia 1991; 29: 40-4. 23. Harris EN, Khamashta MA, Hughes GR. Antiphospholipid antibody syndrome. W: Textbook of Rheumatology. Klippel JH, Dieppe PA (red.). WB Saunders Company 2001: 1201-12. 24. Ząbek J, Luft S i wsp. Przeciwciała przeciwko beta-2 glikoproteinie I (apolipoproteinie H) jako marker zespołu antyfosfolipidowego. Reumatologia 2000; 38: 317-25. 25. Palestr-Chlebowczyk M. Wykrywanie antykoagulantu tocznia. W: Metody diagnostyki serologicznej w reumatologii. Luft S (red.). PWN, Warszawa 1996, s. 136-55. 26. Chwalińska-Sadowska H, Jędryka-Góral A. Toczeń rumieniowaty układowy. Medycyna po Dyplomie 2002; 11 (8 ): 88-92. 27. Harris EN. Antiphospholipid syndrome. W: Textbook of the Autoimmune Diseases. Lippincott, Williams and Wilkins 2001, s. 1145-52. 28. Roubey RA. Antiphospholipid antibody syndrome. W: Arthritis and Allied Conditions. Textbook of Rheumatology. Lippincott Williams and Wilkins 2001, 1546-60. 29. Alarcon-Segovia D, Cabral AR. The anti-phospholipid antibody syndrome: clinical and serological aspects. Bailliere’s Best Pract Res Clin Rheumatol 2000; 14: 139-50. 30. Asherson RA. Selected clinical and therapeutic aspects of the antiphospholipid syndrome. Clin Exp Rheumatol 1997; 2: 64-7. 31. Jędryka-Góral A. Toczeń rumieniowaty układowy. W: Reumatologia kliniczna. Chwalińska-Sadowska H (red.). CMKP, Warszawa 1995, s. 75-88. 32. Lockshin MD. Antiphospholipid syndrome. Clin Exp Rheumatol 2000; 3: 1145-52. 33. Asherson RA, Cervera.R. The antiphospholipid syndrome. W: Textbook of the Rheumatic Diseases. Lahita RG (red.). Lippincot Williams and Wilkins. Philadelphia 2000: 641-68. 34. Derksen RH, De Groot PG, Nieuwenhuis HK i wsp. How to trat women with antiphospholipid antibodies in pregnancy? Ann Rheum Dis 2001; 60: 1-3. 35. Wilson WA, Gharavi AE, Piette JC. International classification criteria for antiphospholipid syndrome: synopsis of a post conference workshop held at the Ninth International (Tours) aPL Symposium. Lupus 2001; 10: 457-60. 36. Fam AG. The antiphospholipid antiboby syndrome (Hughes syndrome): therapeutic aspects. Bailliere’s Best Pract Res Clin Rheumatol 2000; 14: 515-63. 37. Wisłowska M. Zespół antyfosfolipidowy. Postępy Nauk Medycznych 2002; 4: 175-9. 38. Zawilska K. Zaburzenia hemostazy w zespole antyfosfolipidowym. Twój Magazyn Medyczny – Reumatologia 2005; 10, 3: 25-30. 39. Asherson RA. Antiphospholipid syndrome variants. Proceedings of XIX-th ILAR Congress of Rheumatology. Singapore 1997: 445-53. 40. Wisłowska M. Successful treatment of catastrophic antiphospholipid syndrome in a pregnant woman. Clin Exp Rheumatol 1999; 17: 261

[kicia]

wow!!! to jest coś dla mnie! bardzo dzięki! Ty naprawdę jesteś wymiatający!
_________________
De gustibus non est disputandum...

[nenya]

nie znalazłam własciwszego miejsca, a ponieważ APS kojarzy mi się z ryzykiem udarów mózgu, to niech będzie tu
ciekawostka:

Pory dnia wpływają na prawdopodobieństwo udaru

Ryzyko udaru rośnie dwa razy dziennie. Jest ono największe między 6 a 8 rano i wieczorem, a najmniejsze podczas snu. Eksperci uważają, że na okresy zagrożenia udarem wpływa zegar biologiczny.

W studium wzięło udział 12.957 pacjentów, którzy po raz pierwszy przeszli jeden z 3 typów udarów. Największą grupę stanowili ludzie po udarze mózgu (7575 osób), kiedy zostaje ograniczony dopływ krwi do mózgu. Krwawienie wewnątrzmózgowe odnotowano w 3852 przypadkach. Krwotok podpajęczynówkowy, kiedy mamy do czynienia z krwawieniem z naczyń pokrywających powierzchnię mózgu, wystąpił u 1530 osób.

Badacze podzielili dobę na dwa 12-godzinne okresy i odkryli, że wśród wszystkich rodzajów udarów można odnotować 2 szczyty: rano i wczesnym wieczorem.

Po dokładniejszej analizie okazało się, że w przypadku udarów mózgu, odwrotnie niż w przypadku pozostałych dwóch rozważanych typów, większy skok następował rano, a wieczorny był mniejszy.

Według wyników badań, co 5. udar mózgu występuje podczas snu, lecz większość przypadków odnotowuje się tuż przed przebudzeniem. Naukowcy sądzą jednak, że początek udaru ma miejsce wcześniej.

Sen obniża ciśnienie krwi, co zmniejsza ryzyko udaru, ale, według badaczy, niskie ciśnienie również stanowi czynnik ryzyka udaru mózgu.

źródło

[Robert]

Hmm, ciekawe... Pytanie tylko kto jest narażony na ryzyko udaru. To znaczy, czy chodzi tu o jakieś konkretne jednostki chorobowe czy dotyczy to w ogóle każdego? Z wiekiem, czyli nieubłaganym biegiem zegaru bio to wszystko może się wydarzyć. Reguły chyba tez nie ma. W każdym razie o sprawy cisnieniowe dbać należy, bo całego życia przespać się raczej nie da Przyjrzę się jeszcze tej sprawie z czasem.

[nenya]

Szczegółowe wyniki ukażą się na łamach Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. - może wtedy wyjaśni się dokładnie jaka była grupa badawcza, jakie były przyczyny udarów czy krwawień...

[Robert]

A to poczekamy, zobaczymy, bo trochę mnie to intryguje. Teraz to już chyba będzie trzeba dokończyć temat, no nie?

[Lidia]

Ja mam zespół antyfosfolipidowy i mniałam udar niedokrwienny. Zakrzep. Jestem niskociśnieniowcem.Mam w domu zastrzyki na wypadek gdyby coś się działo.Podobno po udarze ma sie skłonnosci do nastepnych.I tak jak się zastanawiam to chyba zaczęło się od rana.
Lidka
_________________
"uśmiechaj się, do każdej chwili uśmiechaj"

"Nie chodzi o to że mamy zbyt mało czasu, ale że zbyt dużo go tracimy"
Seneka