Nasz serwis wykorzystuje pliki cookies. Możesz je wyłączyć w ustawieniach przeglądarki. Dalsze korzystanie z witryny bez zmiany ustawień oznacza wyrażenie zgody na korzystanie z plików cookies.

rozumiem i zgadzam się
Forum WWW.TOCZEN.PL Strona Główna WWW.TOCZEN.PL
"systemic lupus erythematosus"
 
 Lupus ChatLupus chat  FAQFAQ   SzukajSzukaj   UżytkownicyUżytkownicy   GrupyGrupy   RejestracjaRejestracja 
 ProfilProfil   Zaloguj się, by sprawdzić wiadomościZaloguj się, by sprawdzić wiadomości   ZalogujZaloguj 

Patogeneza tocznia

 
Napisz nowy temat   Odpowiedz do tematu    Forum WWW.TOCZEN.PL Strona Główna -> Doniesienia Medyczne
Zobacz poprzedni temat :: Zobacz następny temat  
Autor Wiadomość
pini1
Junior
Junior


Dołączył: 16 Gru 2005
Posty: 11
Skąd: slask katowice

PostWysłany: Pią Mar 31, 2006 7:06 pm    Temat postu: Patogeneza tocznia Odpowiedz z cytatem

Współczesny pogląd na patogenezę tocznia rumieniowatego układowego

Prof. dr hab. n. med. Jacek Pazdur
Klinika Chorób Reumatycznych
Instytut Reumatologii w Warszawie
Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. n. med. Sławomir Maśliński

Current view on the pathogenesis of lupus erythematosus

Keywords: systemic lupus erythematosus, genetic study, cytokines, lymphocytes receptors, apoptosis
Summary
Despite extensive studies the cause of systemic lupus erythematosus (SLE) is unknown. Accumulating evidence suggests that genetic predisposition, environmental factors and immunodeficiency contribute to the development of the disease. The inborn defects in the production of proteins that are responsible for clearance of antigens, increased apoptosis and defective phagocytosis play an important role in breaking the tolerance of autoantigens and the production of autoantybodies. The mechanism of autoantibodies production and the pathogenic role of autoantibodies in tissue destruction in the course of the disease is as yet not clear.


Poszukiwania czynnika etiologicznego tocznia rumieniowatego układowego (TRU) nie dały oczekiwanego wyniku podobnie jak w przypadku innych chorób rozwijających się na podłożu autoimmunizacji. Przeprowadzone badania pozwoliły jednak na ustalenie poglądu, że rozwój TRU uwarunkowany jest wieloma czynnikami, których suma decyduje o początku, a także klinicznym przebiegu choroby. W podręcznikach te czynniki przedstawiane są jako uwarunkowania genetyczne, zaburzenia odpowiedzi immunologicznej i czynniki środowiskowe. Innymi słowy, próby wyjaśnienia etiopatogenezy TRU przypominają zabawę w puzzle, w której wciąż czegoś brakuje lub coś nie pasuje do utworzenia pełnego obrazka.

Powszechnie uważa się, że obserwowane w przebiegu choroby zjawiska są skutkiem autoagresji komórek układu immunologicznego, ale nie ma do chwili obecnej ustalonego poglądu jaki jest mechanizm rozwoju nietolerancji własnych antygenów wyzwalający reakcję immunologiczno-zapalną. Wiadomo, że istotną rolę w przełamaniu tolerancji immunologicznej (ang. tolerance bypass) mają genetycznie uwarunkowane niedobory białek uczestniczących w obronie immunologicznej, niedostateczna sprawność usuwania z ustroju autoantygenów oraz reakcje krzyżowe przeciwciał z własnymi antygenami zmodyfikowanymi np. przez wirusy. Wydaje się zatem, że poznanie mechanizmu przełamania tolerancji immunologicznej będzie jednocześnie kluczem do poznania patogenezy TRU.

Liczne badania i obserwacje kliniczne wskazują na genetyczne uwarunkowania choroby. Uzyskany w hodowli szczep myszy nowozelandzkich (NZB/W)F1 spontanicznie rozwija chorobę autoimmunizacyjną z wysokim mianem przeciwciał anty-dsDNA i wysokim stężeniem kompleksów immunologicznych w surowicy oraz objawami kłębuszkowego zapalenia nerek, stanowiąc doświadczalny model TRU u ludzi (1). Zachorowalność na TRU i przebieg choroby wykazują różnice w zależności od badanej grupy etnicznej, np. w Ameryce Północnej i Środkowej stwierdza się większą zachorowalność niż w Europie, a zapalenie nerek stwierdza się częściej u osób rasy czarnej (2). Ryzyko zachorowania rodzeństwa osoby chorej pochodzącego z ciąży jednojajowej jest kilkakrotnie wyższe niż osoby w ogólnej populacji (3). Dotychczas nie udało się jednak powiązać rozwoju choroby z określonym defektem genetycznym, jak np. przewlekłej białaczki szpikowej z chromosomem Philadelphia. Wynika stąd wniosek, że mamy do czynienia z wielogenową naturą zaburzeń. Hipotezę tę potwierdzają doniesienia o wykrywanych u chorych na TRU wrodzonych niedoborach białek uczestniczących w reakcjach odpowiedzi immunologicznej oraz polimorfizmach genów (4,5,6,7,8,9).

Badania genetyczne mające na celu wykrycie defektu odpowiedzialnego za rozwój choroby, lub jej przebieg kliniczny były prowadzone od lat 70. ubiegłego stulecia. W tym czasie trzykrotnie udoskonalano metody badań genetycznych. Odrębne swoistości wykrywano początkowo metodą serologiczną i oznaczano np. B27, DR2, DR3, później w mieszanej reakcji leukocytarnej (MRL) i oznaczano np. Dw4, DQw2, wreszcie metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR) i oznaczano np. DRB1*0301, co odpowiada dawnemu DR3. Lekarzom klinicystom interesującym się postępem wiedzy o patogenezie chorób, a nie tylko ich diagnostyką i leczeniem przysporzyło to trochę trudności w odróżnianiu symboli identyfikujących geny. Wobec klinicznie ewidentnych objawów zaburzeń odpowiedzi immunologicznej u chorych na TRU defektów poszukiwano przede wszystkim wśród genów kodujących antygeny zgodności tkankowej (HLA). Już przed 20 laty wykazano, że antygeny DR3 i DR2 predysponują do wystąpienia TRU u osób rasy białej zwiększając tzw. ryzyko względne (ang. relative risk) 2-3-krotnie. Z biegiem lat okazało się, że genotypy HLA nie są tak wyraźnie związane z ryzykiem choroby jak w przypadkach zesztywniającego zapalenia stawów, cukrzycy typu 1 lub reumatoidalnego zapalenia stawów, a ponadto skojarzenia są różne w odmiennych etnicznie grupach chorych. Niemniej jednak wykazano powiązania niektórych haplotypów z klinicznymi postaciami choroby i rodzajem autoprzeciwciał w surowicy chorych. Stwierdzono, że haplotyp DRB1*1501/DQB1*0602 (dawniej DR2) predysponuje do zapalenia nerek ze współistniejącym niedoborem TNF-α (10). Chorzy, u których stwierdzono haplotypy DRB1*0301 (dawniej DR3) /DQB1*0201, *0601 i *0302, mają w surowicy przeciwciała przeciw dsDNA. We wcześniejszych publikacjach (stąd dawna nomenklatura) podaje się skojarzenie DR2/DQw1 z obecnością w surowicy przeciwciał przeciw antygenowi Ro, natomiast DR3/DQw2 z przeciwciałami anty-Ro i anty-La jednocześnie. Podobną zależność stwierdzono pomiędzy DR4/DQw5 i przeciwciałami anty-U1RNP oraz DR2/DQw6 i przeciwciałami anty-Sm.

Istotną rolę w usuwaniu z ustroju obcych antygenów pełni układ białek dopełniacza warunkujący tworzenie kompleksów immunologicznych. Wykazano, że genetycznie uwarunkowany niedobór tych białek lub polimorfizm genów kodujących te białka predysponuje do rozwoju TRU. Niedobór lub defekt struktury składowej C4 stwierdza się u 50% chorych na TRU w porównaniu z 15% populacji osób zdrowych (7,9). Częsty u osób chorych jest też niedobór składowych C2 i C1q (5,8).

Z kolei usuwanie krążących we krwi kompleksów immunologicznych warunkuje sprawne wiązanie fragmentu Fc immunoglobulin G tworzących kompleks z receptorami dla tych immunoglobulin na komórkach fagocytujących lub transportujących kompleksy (11). Istnieją trzy typy receptorów dla Fcγ na ludzkich leukocytach i prezentujących antygeny komórkach dendrytycznych. Są to FcγRI, FcγRII i FcγRIII, przy czym FcγRII kodowany jest przez trzy, a FcγRIII przez dwa odrębne geny położone na długim ramieniu chromosomu 1. Polimorfizm genów dla receptorów Fcγ IIIA i Fcγ IIA ma wpływ na przebieg kliniczny TRU, a według niektórych autorów predysponuje także do zachorowania (12,13). Wynika to prawdopodobnie nie tylko z różnego powinowactwa tych receptorów do fragmentu Fc IgG, ale także z odmiennej ich funkcji. FcγRIIa wraz z FcγRI i FcγRIII aktywują komórkę po związaniu się z ligandem, podczas gdy FcγRIIb odwrotnie - wykazują efekt hamowania. Sugeruje się zatem, że receptory Fcγ poprzez regulację stanu aktywności limfocytów stanowią ogniwo łączące odpowiedź humoralną z odpowiedzią typu komórkowego.

Kolejnym genem którego polimorfizm wykazano u chorych na TRU jest gen dla białka MBL (lektyna wiążąca mannozę, ang. Mannose Binding Lectin), którego struktura podobna jest do składowej C1q dopełniacza. Białko to wiąże się z glikoproteinami zawierającymi mannozę różnych drobnoustrojów i wykazuje zdolność aktywacji białek zarówno klasycznej, jak i alternatywnej drogi układu dopełniacza, co ułatwia fagocytozę tych organizmów (14). Odgrywa ono także istotną rolę w zjawisku makropinocytozy i usuwaniu komórek które uległy apoptozie (15).

Opisane powyżej genetyczne uwarunkowania rozwoju choroby nie dają jeszcze odpowiedzi na pytanie - jakie są źródła wzmożonej ekspozycji na autoantygeny prowadzące do przełamania tolerancji immunologicznej?

Wykrycie zjawiska apoptozy wniosło wiele danych rzucających nowe światło na mechanizm tworzenia autoprzeciwciał. Od dawna wiadomo, że jedynymi wysoce specyficznymi dla TRU przeciwciałami są przeciwciała przeciw natywnemu DNA. Ludzki DNA w przeciwieństwie do bakteryjnego jest mało immunogenny (16), lecz w chromatynie jądrowej znajduje się w kompleksie z histonami tworząc strukturę zwaną nukleosomem. Ta struktura wydaje się pełnić podstawową rolę w indukowaniu produkcji autoprzeciwciał u chorych na TRU (17,18) Najczęściej w surowicach chorych na TRU stwierdza się jednoczesną obecność przeciwciał przeciw chromatynie i przeciw dsDNA i znacznie częściej można wykazać obecność przeciwciał przeciw chromatynie bez obecności przeciwciał przeciw dsDNA niż odwrotnie (19). Na modelu doświadczalnym tocznia u myszy wykazano, że pojawienie się przeciwciał anty-dsDNA w surowicy poprzedza obecność przeciwciał przeciw chromatynie (20). Udowodniono także istotną rolę przeciwciał przeciw histonowi H1 przez stwierdzenie, że przeciwciała te reagując z eksponowanymi na obumierających komórkach antygenami odpowiedzialnymi za fenomen "komórek LE" włączony do kryteriów diagnostycznych TRU (21). W komórkach obumierających przez apoptozę następuje degradacja chromatyny jądrowej do oligo- i mononukleosomów, które są przemieszczane do wypukłości tworzących się na powierzchni komórki. Wypukłości te, zawierające materiał jądrowy komórki, są następnie oddzielane i uwalniane do krążenia skąd uprzątane zostają przez wiązanie z białkami osocza (IgG, komplement, CRP, MBL) i fagocytozę. Niedawno wykazano w hodowli komórkowej nowotworowej linii limfocytów, że pod wpływem czynnika indukującego apoptozę, nukleosomy pojawiały się w nadsączu hodowli dopiero po 24 do 48 godzinach od zadziałania tego czynnika. Przenosząc wynik tej obserwacji na proces zachodzący in vivo, oznacza to, że układ odpowiedzi immunologicznej człowieka ma 24 godziny czasu na usunięcie z krążenia komórki, która ulega apoptozie by uniknąć ekspozycji autoantygenów obecnych na nukleosomach (22). Czas ten może okazać się zbyt krótki, gdy nadmiernie indukowana jest apoptoza lub zawiodą mechanizmy usuwania z krążenia obumierających komórek, a wówczas powstaną warunki do tworzenia się przeciwciał przeciw nukleosomom.

W publikacjach ostatniego dziesięciolecia dostarczono licznych dowodów na istnienie zarówno nasilonej apoptozy, jak i zaburzeń w usuwaniu z ustroju komórek ulegających apoptozie u chorych na TRU. We krwi obwodowej chorych wykazano obecność krążących jednojądrowych komórek z morfologicznymi cechami wskazującymi na wczesny okres apoptozy (23), a wkrótce okazało się że nadmiernej apoptozie ulegają nie tylko limfocyty (24), ale także granulocyty obojętnochłonne (25).

Cząsteczką posiadającą kluczowe znaczenie w procesie apoptozy jest CD95 (Apo-1, Fas) (26). Ma ona charakter receptora znajdującego się na powierzchni komórek i po połączeniu z cząsteczką-ligandem (Fas-ligand) aktywuje kaskadę wewnątrzkomórkowych enzymów prowadzących do apoptozy komórki. Receptor ma strukturę białka trans-membranowego, a jego część zewnątrzkomórkowa może być enzymatycznie odcinana i uwalniana do środowiska jako tzw. rozpuszczalny receptor (sCD95). Wysokie stężenie tej cząsteczki w surowicy, korelujące z aktywnością choroby stwierdzono u chorych na TRU (27). Co więcej stężenie narastające stwierdzano do sześciu miesięcy przed klinicznymi objawami zaostrzenia procesu (28). Zdaniem niektórych autorów obecne w krążeniu sCD95 mogą blokować wiązanie liganda z receptorem na pobudzonych limfocytach linii B produkujących autoprzeciwciała i opóźniać apoptozę tych komórek (29). Argumentem przemawiającym za wydłużeniem czasu przeżycia klonów limfocytów B jest wykrycie wysokiego stężenia białka Bcl-2 w limfocytach chorych na TRU, które pełni funkcję antagonistyczną w stosunku do białka Fas i chroni komórkę przed przemianami prowadzącymi do apoptozy (30).

Od dawna sugeruje się, że w przełamaniu tolerancji immunologicznej istotną rolę może odgrywać zjawisko określone nazwą mimikry molekularnej. Polega ono na podobieństwie molekularnej struktury antygenów własnych do struktur drobnoustrojów, które układ immunologiczny rozpoznaje jako obce. Stymulacja układu immunologicznego przez drobnoustroje prowadzi wówczas do produkcji przeciwciał, które na zasadzie reakcji krzyżowej reagują z antygenami własnymi. Za konsekwencję takiej stymulacji uważa się reaktywne zapalenie stawów, ale sugeruje się, że niektóre wirusy mogą w tym mechanizmie indukować także TRU (31).

Źródłem obcych antygenów mogą być u kobiet w ciąży komórki płodu przechodzące przez łożysko i pozostające w krążeniu matki. Powstaje wówczas zjawisko mikrochimeryzmu, które zdaniem niektórych autorów indukuje rozwój chorób autoimmunizacyjnych, np. twardziny układowej. Wydaje się jednak, że mechanizm ten nie odgrywa większej roli w indukcji TRU (32).

Sprawne usuwanie z ustroju cząsteczek, które mogłyby stymulować układ immunologiczny jest niezwykle ważnym elementem obrony immunologicznej i filogenetycznie najstarszym. Istotną rolę odgrywa białko ostrej fazy (CRP), którego pentametryczna struktura ma wysoką zdolność wiązania drobnych cząsteczek różnego pochodzenia, ale między innymi także materiału pochodzącego z apoptozy (33). Stężenie białka CRP w surowicy chorych na TRU jest niskie. Objaw ten jest tak charakterystyczny, że wzrost stężenia CRP u chorych na TRU w szczególności poddanych leczeniu immunosupresyjnemu uważany jest za marker dołączającego się zakażenia bakteryjnego. O istotnej roli układu dopełniacza, a w szczególności składowych C1q, C2 i C4 w usuwaniu z krążenia kompleksów immunologicznych i zdenaturowanych białek była już mowa powyżej. Warto wspomnieć, że zaburzenie funkcji układu dopełniacza może być skutkiem nie tylko defektu genetycznego, ale także obecności autoprzeciwciał przeciw tym białkom. Wiązanie autoprzeciwciał z kolageno-podobnym fragmentem C1q może upośledzać aktywację i funkcję tego białka ze skutkiem równym stanowi rzeczywistego niedoboru tego białka (34).

Kolejnym elementem mechanizmu usuwania obcych cząsteczek z ustroju jest fagocytoza, a najbardziej skutecznymi komórkami fagocytującymi są monocyty/makrofagi (35). Kluczową rolę w tym procesie odgrywa receptor CD44 obecny nie tylko na monocytach/makrofagach, lecz także na granulocytach obojętnochłonnych. Badania przeprowadzone na grupie 31 chorych na TRU wykazały statystycznie znamienne obniżenie ekspresji CD44 na monocytach i granulocytach tych chorych w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych i grupą chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (rzs). Niski stopień ekspresji CD44 na monocytach negatywnie korelował z liczbą obecnych w krwi obwodowej ulegających apoptozie granulocytów (im niższa ekspresja CD44 - tym więcej komórek wykazujących cechy apoptozy), ale nie korelował z zapalną aktywnością choroby (36).

Wzmożona ekspozycja na autoantygeny niewątpliwie stymuluje produkcję autoprzeciwciał, obecność tych przeciwciał w surowicy chorych należy do kryteriów diagnostycznych TRU, ale samo pojawianie się autoprzeciwciał w krążeniu nie jest jednoznaczne z rozwojem objawów klinicznych choroby. Obecność przeciwciał przeciwjądrowych w mianie nawet do 1/80 stwierdza się w surowicach znacznego odsetka osób zdrowych. W populacji zdrowych imigrantów z Afryki, którzy eksponowani byli na różnorodne infekcje stwierdzano w surowicach 27% osób przeciwciała przeciwjądrowe w mianach sięgających do 1/320. W okresie 18 miesięcy obserwacji u żadnej z tych osób nie stwierdzono rozwoju choroby, natomiast u wielu miano przeciwciał uległo obniżeniu (37). Jednak przeciwciałami, których patogenne znaczenie w rozwoju zapalenia nerek zostało udowodnione zarówno na zwierzęcym modelu doświadczalnym, jak i w obserwacjach klinicznych są przeciwciała anty-dsDNA. Wzrost miana tych przeciwciał u chorych na TRU na 6 miesięcy wyprzedza zaostrzenie procesu choroby (38). Niewątpliwy jest też udział przeciwciał antyfosfolipidowych w rozwoju zmian zapalnych w ścianie naczyń krwionośnych, zwiększających u chorych ryzyko zakrzepicy i poronień. Doniesienia na temat patogennego znaczenia wielu pojawiających się w surowicach chorych przeciwciał są kontrowersyjne, niemniej jednak interesujące są powiązania obecności niektórych przeciwciał z klinicznym obrazem choroby. Zgodność poglądów dotyczy częstej obecności przeciwciał anty-RNP u chorych z objawem Raynauda oraz leukopenią i trombocytopenią, anty-Sm z objawem Raynauda i zapaleniem nerek, przeciwciał anty-SSA (Ro52 i Ro60) u chorych z zespołem suchości i ze zmianami skórnymi, przeciwciał anty-SSB z zespołem suchości i zapaleniem osierdzia, przeciwciał przeciw rybosomalnemu białku P z zaburzeniami hematologicznymi i z dużą aktywnością choroby i limfocytotoksycznych z limfocytopenią (39,40,41).

Interesujących danych dostarczyły obserwacje chorych na rzs leczonych infliksimabem (przeciwciała monoklonalne anty-TNF). W surowicach tych chorych w przebiegu leczenia pojawiają się przeciwciała przeciwjądrowe, a nawet anty-dsDNA, ale spośród 22 chorych u których stwierdzono obecność anty-dsDNA tylko w jednym przypadku rozwinęły się kliniczne objawy TRU (42). Stąd wniosek, że nie wystarcza samo pojawienie się w krążeniu autoprzeciwciał do wystąpienia choroby. Uzupełnienie obrazu dają wyniki badań immunologii komórkowej.

Przyjmując założenie, że istotę choroby stanowi utrzymujący się stan pobudzenia układu immunologicznego i niepohamowana produkcja autoprzeciwciał, podstawą rozwoju choroby wydają się być trzy możliwości:

przeżycie i proliferacja poli-reaktywnych, produkujących autoprzeciwciała klonów limfocytów B, które powinny były ulec delecji w grasicy
upośledzenie supresji limfocytów B i utrzymujący się stan aktywacji z obniżoną tendencją apoptozy
zaburzenia w tzw. sieci cytokinowej, czyli układu czynników sterujących stanem aktywności i proliferacją komórek układu immunologicznego

W publikacjach można znaleźć dowody na współistnienie wszystkich trzech wymienionych możliwości.

Wyniki badań serologicznych ujawniające wzmożoną produkcję autoprzeciwciał u chorych na TRU są zgodne z wynikami badań komórkowej odpowiedzi immunologicznej, wykazujących stan wzmożonej aktywacji limfocytów. Na limfocytach chorych na TRU na komórkach Th (CD4) wykazano wzmożoną ekspresję receptora dla interleukiny-2 (IL-2) oznaczonego symbolem CD25, zaś na limfocytach B (CD19) markera CD38, a ten stan aktywacji koreluje z aktywnością choroby i wysokością miana przeciwciał przeciw dsDNA. Warto podkreślić, że limfocyty B charakteryzujące się wysoką ekspresją markera CD38 produkują w hodowli komórkowej spontanicznie przeciwciała anty-dsDNA w klasie IgG (43). Co więcej istnieją dowody na wzmożoną proliferację tych komórek. Telomery, które są naturalnymi zakończeniami łańcucha chromosomu ulegają skracaniu wraz z każdym podziałem komórkowym, wyznaczając jak gdyby czas życia komórki jej zdolnością do ponownego podziału. Niektóre linie komórkowe np. komórki macierzyste układu krwiotwórczego wyposażone są w enzym - telomerazę, która zapobiega skracaniu telomerów i zapewnia linii komórkowej "nieśmiertelność". Enzym ten aktywowany jest w proliferujących limfocytach T i B, ale w ilościach nie zapewniających ciągłości przeżycia klonu (44). Niedawno wykazano wzrost aktywności telomerazy w limfocytach T i B chorych na TRU, przy czym w limfocytach T (CD4 i CD8) nie był on statystycznie znamienny w porównaniu z grupą kontrolną, natomiast znamienność statystyczną wykazywał wzrost aktywności tego enzymu w limfocytach B (CD19) (45).

Sygnał aktywacji przekazywany komórce przez receptor wiążący prezentowany jej antygen musi być wzmocniony przez sygnał pochodzący z receptorów ko-stymulujących. Takimi receptorami na limfocytach B są CD80 i CD86 (dawniej B7-1 i B7-2). Wiążą się one z receptorami CD28 na limfocytach T, przy czym CD80 preferencyjnie stymuluje limfocyty pomocnicze Th1 (produkujące IL-2 i interferon) natomiast CD86 na limfocytach Th2 (produkujących IL-4 i IL-10) (46). Na limfocytach B chorych na TRU wykazano wzmożoną ekspresję CD86 nie tylko w okresie aktywności choroby, ale także w okresie remisji (47). Wynik ten w powiązaniu z wykryciem wysokich stężeń IL-10 w surowicach chorych korelujących z aktywnością choroby (48) wskazuje na szczególne znaczenie interakcji limfocytów B i Th2 w patogenezie TRU i przesunięciem równowagi stosunku limfocytów Th1:Th2 w kierunku Th2.

Pod koniec ubiegłego stulecia udowodniono nadrzędną rolę TNF-α w stosunku do innych cytokin aktywowanych w procesie zapalenia oraz bardzo szerokie spektrum aktywności biologicznej tej cytokiny. Wynika ona z różnorodności białek receptorowych dla TNF zwanych nadrodziną ligandów dla TNF (ang. TNF ligand superfamily). Jednym z nich jest stymulator limfocytów B (BlyS) w publikacjach znany też pod symbolem BAFF. Aktywacja tego receptora jest dla limfocytów B bodźcem do proliferacji i to zarówno dla komórek młodych, jak i dojrzałych (49). Zwiększoną ekspresję tego białka na limfocytach B stwierdzono u ponad 50% chorych na TRU (50). Innym białkiem z nadrodziny ligandów TNF obecnym na limfocytach B i również regulującym proliferację tych komórek jest APRIL, ale znaczenie tego białka w patogenezie TRU nie zostało jeszcze jednoznacznie określone.

Trudno wreszcie pominąć wpływ hormonów na układ immunologiczny. Wobec przeważającego odsetka kobiet chorujących na TRU szczególną uwagę zwrócono na hormony związane z płcią. U znacznego odsetka kobiet z TRU wykazano niedobór androgenów, co skłoniło do podjęcia próby leczenia tych chorych dehydroepiandrosteronem. Wieloośrodkowe badanie skuteczności takiego leczenia wskazywało na możliwość uzyskania poprawy w przypadkach o umiarkowanej aktywności procesu i zmniejszenia dawki stosowanych jednocześnie kortykosteroidów, a badania laboratoryjne wykazały normalizację wysokiego uprzednio stężenia IL-10 w surowicy (51). Udowodniono natomiast w hodowlach in vitro, że prolaktyna jest hormonem silnie stymulującym do produkcji immunoglobulin limfocyty chorych na TRU w porównaniu do hodowli limfocytów pochodzących od ludzi zdrowych. Wzrost poziomu prolaktyny we krwi chorych na TRU stwierdzany był przez różnych autorów u 2 do 31% przypadków, a poziom tego hormonu we krwi korelował z aktywnością choroby. Hiperprolaktynemia może więc nasilać produkcję autoprzeciwciał (52).

Badania prowadzone na limfocytach T zwierzęcego modelu doświadczalnego tocznia, a także limfocytach krwi obwodowej chorych na TRU wskazują na poliklonalny charakter aktywacji tych komórek. Wysoka specyficzność przeciwciał anty-dsDNA i anty-Sm w diagnostyce TRU skłania jednak do poszukiwania determinant antygenowych stymulujących limfocyty T i B do produkcji tych przeciwciał. Szczególne zainteresowanie wzbudziły dwie cząsteczki. Pierwsza, to fragment DNA określony jako CpG motyw oligodeoksynukleotydu. Fragment ten wykrywany jest w surowicach chorych na TRU i wykazuje silne działanie immunostymulujące oraz zwiększa in vitro ekspresję integryny ICAM-1 na komórkach śródbłonka naczyniowego. Może zatem odgrywać istotną rolę w indukcji zapalenia naczyń krwionośnych w przebiegu choroby (53). Druga, to polipeptydowy fragment C-końcowej części łańcucha białka Sm oznaczony jako SmD189-119, który w hodowlach komórek jednojądrowych krwi obwodowej chorych na TRU silnie stymuluje proliferację limfocytów, ale nie wykazuje żadnego wpływu na limfocyty pochodzące od ludzi zdrowych. Wysoką reaktywność w stosunku do tego antygenu wykazywały limfocyty chorych nie tylko w fazie dużej aktywności choroby, ale także w remisji, a co więcej nawet u chorych, u których nie stwierdzono już obecności autoprzeciwciał w surowicy (54).

Można by wyrazić zdziwienie, że ten ogrom wiedzy o procesach zachodzących w ustroju chorego wciąż nie zaowocował uzyskaniem skutecznego leku, ale należy pamiętać, że im więcej szczegółów zawartych jest w obrazie, tym trudniej jest go odtworzyć gdy ulegnie uszkodzeniu.

Piśmiennictwo:

Vyse T.J., Drake C.G., Razzo S.T. i wsp.: Genetic linkage of IgG autoantibody production in relation to lupus nephritis in New Zealand hybrid mice. J.Clin. Invest. 1996, 98: 1762-68.
Reveille J.D., Bartolucci A., Alarcon G.S.: Prognosis in systemic lupus erythematosus. Negative impact of increasing age at onset, black race, and thrombocytopenia, as well as causes of death. Arthritis. Rheum. 1990, 33: 37-48.
Deapen D., Escalante A., Weinrib L. i wsp.: A revised estimate of twin concordance in SLE. Arthritis. Rheum. 1992, 35: 311-17.
Russell A.I., Cunninghame G., Shepherd C. i wsp.: Polymorphism at the CRP locus influences gene expression and predisposes to SLE. Hum. Mol. Genet. 2004, 13: 137-47.
Bowness P., Davies K.A., Norsworthy P.J. i wsp.: Hereditary C1q deficiency and systemic lupus erythematosus. Q. J. Med. 1994, 87: 455-64.
Takeuchi F., Nabeta H., Hong G.H. i wsp.: Polymorhisms of DMA and DMB genes in Japanese systemic lupus erythematosus. Br. J. Rheumatol. 1998, 37: 95-7.
Welch T.R., Brickman C., Bishof N. i wsp.: The phenotype of SLE associated with complete deficiency of complement isotype C4A. J. Clin. Immunol. 1998, 18: 48-51.
Walport M.J., Davies K.A., Morley B.J. i wsp.: Complement deficiency and autoimmunity. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997, 815: 267-76.
Sturfelt G., Truedsson L., Johansen P. i wsp.: Homozygous C4A deficiency in SLE: Analysis of patients from a defined population. Clin. Genet. 1993, 38: 271-77.
Graham R.R., Ortmann W.A., Langefeld C.D. i wsp.: Visualizing human leukocyte antigen class II risk haplotypes in human systemic lupus erythematosus. Am. J. Hum. Genet. 2002, 71: 543-553.
Davies K.A., Peters A.M., Beynon H.L. i wsp.: Immune complex processing in patients with systemic lupus erythematosus. In vivo imaging and clearance studies. J. Clin. Invest. 1992, 90: 2075-83.
Manger K., Repp R., Jansen M. i wsp.: Fcγ receptor IIa, IIIa, and IIIb polymorphisms in German patients with systemic lupus erythematosus: association with clinical symptoms. Ann. Rheum. Dis. 2002, 61: 786-92.
Zuniga R., Neug S., Peterson M.G. i wsp.: Low-binding alleles of Fc gamma receptor types IIA and IIIA are inherited independently and are associated with systemic lupus erythematosus in Hispanic patients. Arthritis. Rheumat. 2001, 44: 361-7.
Matsushita M., Fujita T.: Activation of the classical complement pathway by mannose-binding protein in association with a novel C1-like serine protease. J. Exp. Med. 1992, 176: 1497-502.
Ogden C.A., de Cathelineau A., Hoffmann P.R. i wsp.: C1q and mannose binding lectin engagement of cell surface reticulin and CD91 initiates macropinocytosis and uptake of apoptotic cells. J. Exp. Med. 2001, 194: 781-95.
Schwartz R.S., Stollar B.D.: The origins of anti-DNA antibodies. J. Clin. Invest. 1985, 75: 321.
Burlingame R.W., Boey M.L., Starkebaum G. i wsp.: The central role of chromatin in autoimmune responses to histones and DNA in systemic lupus erythematosus. J. Clin. Invest. 1994, 94: 184-92.
Mohan C., Adams S., Stanik V., Datta S.: Nucleosome: a major immunogen for pathogenic autoantibody-inducing T cells of lupus. J. Exp. Med. 1993, 177: 1367-81.
Cervera R., Vinas O., Ramos-Casals M. i wsp.: Anti-chromatin antibodies in systemic lupus erythematosus: a useful marker for lupus nephropathy. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62: 431-4.
Burlingame R.W., Rubin R.L., Balderas R.S. i wsp.: Genesis and evolution of antichromatin autoantibodies in murine lupus implicates T-dependent immunization with self antigen. J. Clin. Invest. 1993, 91: 1687-96.
Schett G., Rubin R.L., Steiner G. i wsp.: The lupus erythematosus cell phenomenon. Comparative analysis of antichromatin antibody specificity in lupus erythematosus cell-positive and -negative sera. Arthritis. Rheum. 2000, 43: 420-28.
van Nieuwenhuijze A.E., van Lopik T., Smeenk R.J., Aarden L.A.: Time between onset of apoptosis and releaseof nucleosomes from apoptotic cells: putative implications for systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62: 10-14.
Perniok A., Wedekind F., Herrmann M.: High levels of circulating early apoptotic prripheral mononuclear cells in systemic lupus erythematosus. Lupus 1998, 7: 113-18.
Courtney P.A., Crockard A.D., Williamson K. i wsp.: Lymphocyte apoptosis in systemic lupus erythematosus: relationships with Fas expression, serum soluble Fas and disease activity. Lupus 1999, 8: 508-13.
Courtney P.A., Crockard A.D., Williamson K. i wsp.: Increased apoptotic peripheral blood neutrophils in systemic lupus erythematosus: relations with disease activity , antibodies to double stranded DNA, and neutropenia. Ann. Rheum. Dis. 1999, 58: 309-14.
Cheng J., Zhou T., Liu C. i wsp.: Protection from Fas-mediated apoptosis by a soluble form of the Fas molecule. Science 1994, 263: 1759-62.
Tokano Y., Miyake S., Kayagaki N. i wsp.: Soluble Fas molecule in the serum of patients with systemic lupus erythematosus. J. Clin. Immunol. 1996, 16: 261-5.
van Lopik T., Bijl M., Hart M. i wsp.: Patients with systemic lupus erythematosus with high plasma levels of sFas risk relapse. J. Rheumatol.1999, 26: 60-7.
van der Linden M.W., van Lopik T., Aarden L.A. i wsp.: Soluble CD95 concentrations are increased in patients with severe systemic lupus erythematosus, but not in their first degree relatives. Ann. Rheum. Dis. 2001, 60: 237-241.
Lorenz H.M., Grunke M., Hieronymus T. i wsp.: In vitro apoptosis and expression of apoptosis related molecules in lymphocytes from systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases. Arthritis. Rheum. 1997, 40: 306-12.
Incaprera M., Rindi L., Bazzichi A., Garzelli C.: Potential role of the Epstein-Barr virus in systemic lupus erythematosus autoimmunity. Clin. Exp. Rheumatol. 1998, 16: 289-94.
Mosca M., Curcio M., Lapi S. i wsp.: Correlations of Y chromosome microchimerism with disease activity in patients with SLE: analysis of preliminary data. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62: 651-4.
Du Clos T.W.: C-reactive protein reacts with the U1 small ribonucleoprotein. J. Immunol. 1989, 143: 2553-9.
Marto N., Bertolaccini M.L., Calabuig E. i wsp.: Anti-C1q antibodies in nephritis: correlation between titres and renal disease activity and positive predictive value in systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2005, 64: 444-8.
Kalden J.R.: Defective phagocytosis of apoptotic cells: possible explanation for the induction of autoantibodies in SLE. Lupus 1997, 6: 326-7.
Cairns A.P., Crockard A.D., McConnell J.R. i wsp.: Reduced expression of CD44 on monocytes and neutrophils in systemic lupus erythematosus: relations with apoptotic neutrophils and disease activity. Ann. Rheum. Dis. 2001, 60: 950-55.
Cainelli F., Betterle C., Vento S.: Antinuclear antibodies are common in an infectious environment but do not predict systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2004, 63: 1707-8.
Borg E.J., Horst G., Hummel E.J. i wsp.: Measurment of increases in anti-double-stranded DNA antibody levels as a predictor of disease exacerbation in systemic lupus erythematosus. A long term prospective study. Arthritis Rheum. 1990, 33: 634-43.
Hoffman I.E., Peene I., Meheus L. i wsp.: Specific antinuclear antibodies are associated with clinical features in systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2004, 63: 1155-8.
Olesińska M.: Praca doktorska. Instytut Reumatologii, Warszawa 2004.
Alba P., Bento L., Cuadrado M.J. i wsp.: Anti-dsDNA, anti-Sm antibodies, and lupus anticoagulant: significant factors associated with lapus nephritis. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62: 556-60.
Charles P.J., Smeenk R.J., Dejong J. i wsp.: Antibodies to dsDNA induced in RA following treatment with a monoclonal antibody to TNF. Arthritis Rheum. 2000, 43: 4552-7.
Spronk P.E., Horet G., van der Gun B.T. i wsp.: Anti-dsDNA production coincides with concurrent B and T cell activation during development of active disease in systemic lupus erythematosus. Clin.Exp.Immunol. 1996, 104: 446-53.
Buchkovich K.J., Greider C.W.: Telomerase regulation during entry into the cell cycle in normal human T cells. Mol. Biol. Cell. 1996, 7: 1443-54.
Klapper W., Moosig F., Sotnikova A. i wsp.: Telomerase activity in B and T lymphocytes of patients with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2004, 63: 1681-3.
Kuchroo V.K., Das M.P., Brown J.A. i wsp.: B7-1 and B7-2 costimulatory molecules activate differentially the Th1/Th2 developmental pathways: application to autoimmune disease therapy. Cell 1995, 80: 707-18.
Bijl M., Horst G., LimburgP.C., Kallenberg C.G.: Expression of costimulatory molecules on peripheral blood lymphocytes of patients with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2001, 60: 523-6.
Park Y.B., Lee S.K., Kim D.S. i wsp.: Elevated interleukin-10 levels correlated with disease activity in systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol. 1998, 16: 283-8.
Hsu B.L., Harless S.M., Lindsley R.C. i wsp.: Cutting edge: BLyS enables survival of transitional and mature B cells through distinct mediators. J. Immunol. 2002, 168: 5993-6.
Stohl W., Metyas S., Tan S-M. i wsp.: B lymphocyte stimulator overexpression in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2003, 48: 3475-86.
Chang D.M., Chu S.J., Chen H.C. i wsp.: Dehydroepiandrosterone suppress interleukin 10 synthesis in women with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2004, 63: 1623-6.
Jacobi A.M., Rohde W., Volk H.D. i wsp.: Prolactin enhances the in vitro production of IgG in peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus but not from healthy controls. Ann. Rheum. Dis. 2001, 60: 242-7.
Miyata M., Ito O., Kobayashi H. i wsp.: CpG-DNA derived from sera in systemic lupus erythematosus enhances ICAM-1 expression on endothelial cells. Ann. Rheum. Dis. 2001, 60: 685-9.
Riemekasten G., Weiss C., Schneider S. i wsp.: T cell reactivity against the SmD183-119 C terminal peptide in patients with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2002, 61: 779-85.

--------------------------------------------------------------------------------
Autor: Jacek Pazdur
Data: 2006-02-27
Źródło: "TERAPIA" NR 2, z. 1 (175), LUTY 2006
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość
nenya
SuperMOD
SuperMOD


Dołączył: 04 Lip 2004
Posty: 6875
Skąd: Warszawa

PostWysłany: Sob Kwi 01, 2006 8:23 am    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

proste do zrozumienia to nie jest Laughing ale przynajmniej potwierdzono tu tezę że toczeń nie jest chorobą dziedziczną w dosłownym tego słowa naczeniu, nie wystaczy przekazanie jednego wadliwego genu, żeby wywołać chorobę u potomstwa osoby chorej. nie działa tu mechanizm taki jak w chorobie Huntingtona na przykład.
wiadać natomiast, że to sprawa znacznie znacznie bardziej złożona, ale czynnik genetyczny jest istotny, choć w tej chwili wygląda to dla mnie na loterię Rolling Eyes
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość Wyślij email
Robert
Moderator
Moderator


Dołączył: 02 Lut 2006
Posty: 6881
Skąd: Toruń / Warszawa

PostWysłany: Pon Gru 31, 2007 10:45 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

Odgrzewam temat:

Reumatologia 2007; 45, 6: 382–385

autorzy: Dorota Cieślak, Paweł Hrycaj

cały artykuł: Arrow Od apoptozy do autoimmunizacji – nowe spojrzenie na patogenezę tocznia rumieniowatego układowego
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość
ludmila_07
Master butterfly
Master butterfly


Dołączył: 21 Lis 2007
Posty: 3621

PostWysłany: Wto Sty 01, 2008 1:37 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

Dzieki Robert z uwagą przeczytałam polecany artykuł i wiem jedno jest to naprawdę skomplikwane , (dla przeciętnego śmiertelnika)
_________________
W swojej walce z życiem stań po stronie życia - Franz Kafka

W naszym życiu jak na palecie artysty jest jeden jedyny kolor, który nadaje znaczenie życiu i sztuce - kolor miłości
Mark Chagall
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość Wyślij email Numer GG Tlen
Robert
Moderator
Moderator


Dołączył: 02 Lut 2006
Posty: 6881
Skąd: Toruń / Warszawa

PostWysłany: Wto Lut 05, 2008 6:42 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

Dorzucę jeszcze jeden:

Rola komórek śródbłonka w patogenezie układowego tocznia rumieniowatego
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość
ludmila_07
Master butterfly
Master butterfly


Dołączył: 21 Lis 2007
Posty: 3621

PostWysłany: Sro Lut 06, 2008 5:43 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

,,Powyższe dane wskazują na znaczenie komórek śródbłonka oraz kierowanych przeciwko nim przeciwciał w patogenezie systemowego uszkodzenia naczyń obserwowanego w SLE. Podkreślają także konieczność prowadzenia dalszych badań, które mogą być wykorzystane nie tylko do oceny klinicznej i prognozowania przebiegu choroby, ale również w projektowaniu nowych modeli terapeutycznych i ocenie skuteczności stosowanego leczenia"

cytat z artykułu, który jest jednocześnie komentarzem
_________________
W swojej walce z życiem stań po stronie życia - Franz Kafka

W naszym życiu jak na palecie artysty jest jeden jedyny kolor, który nadaje znaczenie życiu i sztuce - kolor miłości
Mark Chagall
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość Wyślij email Numer GG Tlen
Wyświetl posty z ostatnich:   
Napisz nowy temat   Odpowiedz do tematu    Forum WWW.TOCZEN.PL Strona Główna -> Doniesienia Medyczne Wszystkie czasy w strefie CET (Europa)
Strona 1 z 1

 
Skocz do:  
Nie możesz pisać nowych tematów
Nie możesz odpowiadać w tematach
Nie możesz zmieniać swoich postów
Nie możesz usuwać swoich postów
Nie możesz głosować w ankietach


Powered by PhPBB © 2001, 2002 phpBB Group