WWW.TOCZEN.PL

[deimosek]

Leczenie tocznia rumieniowatego

Dr med. Rafał Białynicki-Birula, dr med. Tomasz Kołodziej
Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii AM we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. med. Eugeniusz Baran

Pojęciem tocznia rumieniowatego określa się grupę schorzeń autoimmunologicznych o różnym nasileniu zmian chorobowych od postaci ograniczonych, skórnych do układowych (1-3).

Nie poznano wystarczająco patogenezy schorzenia, dlatego proponowane schematy lecznicze są oparte na doświadczeniu klinicznym (2,4-5). Skuteczność tylko wybranych z nich została sprawdzona w randomizowanych badaniach z użyciem ślepej próby. Obecnie uważa się, że należy stosować jak najbardziej oszczędną terapię (4-5).

Układowy toczeń rumieniowaty (Systemic lupus erythematosus, SLE)

Toczeń układowy jest schorzeniem wielonarządowym. Występuje rzadko, zachorowania dotyczą najczęściej młodych kobiet (90% chorych na SLE) (4). Szacuje się, że w Europie Północnej występuje 12 zachorowań na 100000 kobiet rocznie (6). Objawy powstają w wyniku procesów autoimmunologicznych i zapalnych w narządach wewnętrznych i skórze. Największe znaczenie ma zajęcie nerek, ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz zaburzenia hematologiczne. Zmiany skórne mają postać rumienia z hiperkeratozą i bliznowaceniem. Typowe jest powstawanie na twarzy rumienia przypominającego kształtem motyla. Na błonach śluzowych występują długo utrzymujące się nadżerki. Charakterystyczna jest nadwrażliwość na promieniowanie słoneczne (2,4-5).

Nie ma ogólnie przyjętego schematu jak długo leczyć chorych na SLE (5). Część autorów uważa, że w związku z niepożądanymi działaniami stosowanych leków należy zakończyć leczenie jak najwcześniej, tj. po 6-12 miesiącach. Większość jednak przychyla się do koncepcji dłuższego prowadzenia terapii, która bardziej zabezpiecza pacjenta przed nawrotem czy zaostrzeniem schorzenia. Leczenie uzależnione jest od nasilenia schorzenia. Wyróżnia się postać łagodną, nasiloną i bardzo nasiloną. Ze względu na dynamikę procesu można dodatkowo uwzględnić postać ostrą (2,4-6).

Należy poinformować pacjenta o konieczności unikania leków, które potencjalnie mogą nasilać objawy. Należą do nich: estrogeny (środki antykoncepcyjne), izoniazyd, hydralazyna, fenotiazyna, prokainamid, chloropromazyna, metylodopa, penicylamina, chinidyna, sulfonamidy, kaptopryl, acebutolol, metoprolol. Niemniej niektóre z nich mogą być bezpiecznie stosowane w małych dawkach. Środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie pochodne progesteronu są dozwolone (2,4-7).

Pacjent powinien chronić się przed promieniowaniem słonecznym nosząc kapelusze, odpowiednią odzież oraz stosując emulsje, kremy i szminki z filtrami przeciwsłonecznymi o numerze SPF co najmniej 15.

Leczenie ogólne

Leki przeciwmalaryczne

W przypadku występowania ograniczonych zmian narządowych zaleca się podawanie syntetycznych leków przeciwmalarycznych: hydroksychlorochiny w dawce 400 mg/d (maksymalnie 6,0-6,5 mg/kg m.c./d), chlorochiny 200-250 mg/d (maksymalnie 3,2-4,0 mg/kg m.c./d) oraz mepakryny 100 mg/d (maksymalnie 2,0 mg/kg m.c./d). Najlepiej poddają się leczeniu pacjenci z rozległymi zmianami skórnymi. Poprawa jest widoczna po 1 do 6 tygodni. Jeżeli leczenie nie przynosi efektów, należy zmienić hydrochlorochinę na chlorochinę. Wykazano synergistyczne działanie chlorochiny i mepakryny. W przypadku dobrych rezultatów dawka leku powinna być stopniowo zmniejszana do dawki podtrzymującej. W przewlekłej terapii zalecana jest hydrochlorochina 200 mg podawana 2 razy w tygodniu. Niektórzy autorzy proponują w wybranych przypadkach dodatkowo prednizon w dawce 5-30 mg/d oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne np.: diklofenac 50-150 mg/d (2,4-7).

Leki immunosupresyjne

U pacjentów z masywnym zajęciem narządów wewnętrznych, ale bez OUN, serca i nerek zaleca się bardziej intensywną terapię. Większość autorów zaleca prednizon 5-20 mg/d razem z azatiopryną 50-150 mg/d. Wobec nieskuteczności terapii należy zamienić azatioprynę na metotreksat w dawce 15 mg doustnie lub 25 mg parenteralnie raz w tygodniu.

Przypadki ostre oraz o ciężkim przebiegu z zajęciem OUN, nerek, błon surowiczych lub serca powinny być leczone w warunkach szpitalnych. Pacjentom zaleca się pozostawanie w łóżku. Kortykosteroidy są niezbędne w terapii, a ich dawka zależy od nasilenia schorzenia. Zaleca się stosowanie wysokich dawek prednizonu szczególnie w przypadku zajęcia nerek, początkowo 60-100 mg/d, w jednorazowej dawce po śniadaniu. W wybranych przypadkach o poważnym rokowaniu, szczególnie z zajęciem OUN lub o piorunującym przebiegu, można stosować pulsy metyloprednizolonu podając 1000 mg dożylnie co kilka dni lub przez kilka kolejnych dni. Powszechnie uważa się, że stosowanie leków immunosupresyjnych pozwala na znaczne obniżenie dawek kortykosteroidów (prednizon 30-40 mg/d). Zaleca się podawanie cyklofosfamidu w dawce 100-150 mg/d doustnie lub dożylnie w pulsach 500-1000 mg raz w miesiącu z uzupełniającą doustną dawką 50-100 mg/d leku od drugiego do ostatniego dnia cyklu lub wyłącznie dożylnie 500 mg raz w tygodniu. Metoda podawania w cyklach powoduje zmniejszenie nasilenia działań niepożądanych. Azatioprynę proponuje się podawać w dawce 50-200 mg/d doustnie przez 6 miesięcy, nawet do 2 lat. Kontrolowane badania kliniczne nie potwierdziły tezy, że dodanie azatiopryny do prednizonu podnosi skuteczność leczenia, natomiast większość badań potwierdziła efektywność cyklofosfamidu w leczeniu SLE, szczególnie zalecanego w przypadku zapalenia nerek (Lupus nephritis). Podobne badania z chlorambucylem wykazały jego skuteczność w połączeniu z prednizonem, ale mimo to lek ten nie jest powszechnie stosowany. Są prowadzone próby z metotreksatem w dawce 7,5-20 mg doustnie raz w tygodniu u chorych z zajęciem OUN, nerek lub zmian nadżerkowych na błonach śluzowych. Cyklosporyna A (3-5 mg/kg m. c/d) nie znalazła zastosowania, m.in. ze względu na jej nefrotoksyczność (2, 4-7).

Stopniowo, najczęściej po 6-8 tygodniach, wraz z ustępowaniem objawów choroby i opierając się na wynikach badań dodatkowych należy zmniejszać ilość prednizonu do dawki podtrzymującej. Wykazano korelację aktywności choroby z mianem przeciwciał przeciw natywnemu DNA (anti-nDNA) oraz poziomem dopełniacza, natomiast odczyn Biernackiego (OB) i miano przeciwciał przeciwjądrowych (Antinuclear Antibodies, ANA) nie mogą być traktowane jako oznaczenia wskaźnikowe. Zaleca się długotrwałe stosowanie kortykosteroidów w dawkach podtrzymujących (5-20 mg/d) do osiągnięcia pełnej remisji. U chorych z zajęciem nerek najlepsze efekty przynosi podawanie 60 mg/d prednizonu przez 6 miesięcy.

Po uzyskaniu poprawy można podawać syntetyczne leki przeciwmalaryczne jako leczenie wspomagające.

Sulfony

Postać pęcherzowa SLE i pokrzywka naczyniowa (urticaria vasculitis) w przebiegu SLE oraz nierzadko małopłytkowość bardzo dobrze reagują na dapson w dawce 100-150 mg/d, ale lek ten nie działa na istotę procesu autoimmunologicznego (8).

Immunoglobuliny

Podawane dożylnie immunoglobuliny w wysokich dawkach 1,0 g/kg m.c./d przez 2 kolejne dni co 6 tygodni powodowały poprawę u ponad połowy leczonych.

Danazol

Małopłytkowość w przebiegu SLE zaleca się leczyć danazolem w dawce 600 mg/d.

Leczenie miejscowe

Należy stosować kortykosteroidy o małej sile działania, szczególnie na zmiany na twarzy zaleca się stosowanie terapii przerywanej i nie używanie kortykosteroidów fluorowanych. Próbowano stosować miejscowo takrolimus oraz pimekrolimus. Uzyskano dobry efekt (9).

Inne

Plazmafereza i pozaustrojowa fotochemioterapia

W przypadku występowania przeciwciał przeciw nDNA wraz z zajęciem nerek oraz w piorunującej postaci schorzenia poleca się plazmaferezę (60ml/kg m.c.) przez 3-4 kolejne dni raz w miesiącu lub co 2-3 dni 5-6 zabiegów. Jednocześnie należy stosować cykle z cyklofosfamidem podawanym dożylnie wraz z prednizonem. W próbach randomizowanych nie uzyskano potwierdzenia skuteczności tej metody, a poprawa w dobrze reagujących przypadkach utrzymywała się przez kilka tygodni.

Skuteczna okazała się pozaustrojowa fotochemioterapia (Extracorporeal Photochemotherapy, ECP).

Leczenie eksperymentalne

Do eksperymentalnych metod leczniczych należy zaliczyć podawanie przeciwciał przeciw-CD4 oraz interferonu alfa-2a oraz naświetlanie UVA1 w małych dawkach (mimo ogólnie przyjętej zasady ochrony przed UV) (2, 4-7,10). UVA1 jest promieniowaniem o zakresie 340-400nm, a więc stanowi część pasma UVA i prowadzi do "hartowania" skóry na UV (7,10).

Toczeń polekowy (Drug-induced SLE)

Obraz kliniczny przypomina SLE, ale bardzo rzadko dochodzi do zajęcia OUN lub nerek. Nie występują przeciwciała przeciw nDNA, natomiast często są obecne przeciwciała przeciwko ssDNA (jednoniciowy, single DNA) (90%-100% przypadków). Schorzenie najczęściej jest wywołane stosowaniem następujących leków: hydralazyny, prokainamidu, izoniazydu, chloropromazyny, metylodopy, penicylaminy, chininy, sulfonamidów oraz kaptoprylu.

Jest oczywiste, że należy odstawić lek odpowiedzialny za powstanie zmian.

Leczenie

Niektórzy uważają, że można prowadzić jedynie leczenie objawowe, zmniejszające przede wszystkim bóle stawowe, inni zalecają prowadzenie leczenia jak w SLE (patrz: układowy toczeń rumieniowaty) (2,4-7).

Podostra skórna postać tocznia rumieniowatego (Subacute cutaneous lupus erythematosus, SCLE)

Pacjenci z SCLE stanowią 10% wszystkich chorych na toczeń. Kobiety chorują częściej niż mężczyźni (3:1), szczyt zachorowań przypada na 30-50 rok życia. Schorzenie wyodrębniono ze względu na wyjątkowo dużą wrażliwość na światło, rodzaj zmian skórnych (zmiany rumieniowo-grudkowe przypominające łuszczycę występujące u 2/3 chorych, natomiast rumienie o obrączkowatym układzie u 1/3 pacjentów), najczęściej brak istotnych zmian narządowych oraz występowania przeciwciał anty-Ro (60%-70% chorych). Około 50% pacjentów z SCLE spełnia co najmniej 4 kryteria SLE ustalone przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (American Rheumatism Association, ARA) (2,4-6,11).

Należy bezwzględnie unikać słońca i sztucznych źródeł promieniowania UV. Pacjenci powinni ubierać się w sposób ograniczający dostęp promieni słonecznych (niektóre wyroby tekstylne posiadają oznaczenie o skuteczności ochrony przed promieniowaniem UV) oraz stosować preparaty kosmetyczne z filtrami przeciwsłonecznymi o numerze SPF co najmniej 15.

Przyjmowanie niektórych leków, takich jak: hydrochlorotiazyd, prokainamid, penicylamina, sole złota, pochodne sulfonylomocznika, spironolakton, piroksikam, naproksen może przyczynić się do powstania SCLE (9).

Co 3-6 miesięcy należy kontrolować czy nie wystąpiły objawy SLE (2,4-6,11).

Leczenie ogólne

Leki przeciwmalaryczne

Zaleca się stosowanie leków przeciwmalarycznych, które są skuteczne w 80% przypadków. Polecane jest stosowanie hydroksychlorochiny 400 mg/d. Ponieważ pierwsze efekty tej terapii są widoczne po miesiącu, wskazane jest dodatkowe podawanie stopniowo zmniejszanych ilości prednizonu: 30-40 mg/d przez 7 dni, 20-30 mg/d przez 7 dni oraz 10-20 mg/d przez ostatnie 10 dni. Jeżeli uzyskano spodziewaną poprawę należy po 1-2 miesiącach zmniejszyć dawkę hydroksychlorochiny do 200 mg/d, a w okresie remisji, najczęściej po 2-3 latach, podawać 200-400 mg na tydzień. W przypadkach oporności na leczenie hydroksychlorochiną po 2 miesiącach zaleca się dodatkowo podawanie 100 mg/d mepakryny. Jeżeli nie uzyskano poprawy, przez następne 4-6 tygodnie, należy zastąpić hydroksychlorochine chlorochiną w dawce 250 mg/d. Przyjmuje się, że hydroksychlorochina ma najmniej działań niepożądanych, ale bardziej skuteczna jest chlorochina (2,4-6,11).

Kortykosteroidy

W przypadku przeciwwskazań do zastosowania leków przeciwmalarycznych można stosować sam prednizon. Należy obserwować czy leczenie przynosi spodziewane efekty, w razie nieskuteczności konieczne jest stosowanie leków wg schematu jak dla SLE (patrz: układowy toczeń rumieniowaty).

Sulfony i klofazymina

Niektórzy autorzy uważają, że dapson jest lekiem z wyboru w przypadku przeciwwskazań do stosowania leków przeciwmalarycznych, oceniają że jest on skuteczny u 50% leczonych. Zaleca się początkową dawkę 25-50 mg/d stopniowo zwiększaną do 100-150 mg/d. Jednocześnie należy podawać witaminę C (1,0 g/d) i E (600- 1200 mg/d) oraz cymetydynę (1200 mg/d). Terapię można prowadzić do kilkunastu tygodni. Klofazymina w dawce 100 mg/d była z dobrym efektem stosowana w leczeniu pacjentów z postacią obrączkową (lek ma liczne działania niepożądane) (2,4-6,11).

Retinoidy i talidomid

W niektórych ośrodkach rutynowo są stosowane aromatyczne retinoidy (acytretyna i izotretynoina wg schematów jak w DLE) oraz talidomid (100-200 mg/d) mimo wielu działań niepożądanych i uzyskania jedynie przejściowego efektu leczniczego (patrz: postać ogniskowa tocznia rumieniowatego) (6,9).

Leczenie miejscowe

Należy stosować leczenie jak w SLE (patrz: układowy toczeń rumieniowaty). Próbowano stosować miejscowo retinoidy, takrolimus oraz pimekrolimus (9).

Inne

Zaobserwowano korzystny wpływ naświetlania małymi dawkami UVA 1 (340-400 nm), metoda ta wymaga potwierdzenia w zaplanowanych randomizowanych podwójnie ślepych badaniach (patrz: postać układowa tocznia rumieniowatego) (4,10-11).

Leczenie eksperymentalne

Wstępne bardzo dobre wyniki uzyskano po stosowaniu interferonu alfa-2a (2,4-6,9,11-12). Rudnicka i wsp. (13) zaobserowowali ustepowanie zmian skórnych u 3 pacjentów z SCLE po zastosowaniu cefuroksymu (cefalosporyny II generacji).

Toczeń rumieniowaty noworodków (Lups erythematosus neonatorum, Neonatal LE, NLE)

Schorzenie występuje u noworodków, których matki chorują na SLE i jest wynikiem oddziaływania autoprzeciwciał matki, które przedostały się do krwioobiegu dziecka. Mogą powstać zmiany rumieniowe jak w SLE. W miarę zanikania autoprzeciwciał ustępują zmiany skórne.

Trwałym następstwem choroby może być blok układu przewodzącego serca. W przypadku istotnych zaburzeń czynności układu przewodzącego serca może być konieczne wszczepienie rozrusznika serca.

Leczenie ogólne

Zaleca się tylko postępowanie objawowe, proces wygasza się samoistnie.

Leczenie miejscowe

Jak w leczeniu SLE pamiętając o dodatkowych ograniczeniach związanych z wiekiem pacjentów. Należy stosować kortykosteroidy najnowszej generacji o wysokim współczynniku bezpieczeństwa (2,4-6).

Postać ogniskowa (przewlekła) tocznia rumieniowatego (Lupus erythematosus discoides, Discoid lupus erythematosus, DLE)

Większość chorych na DLE stanowią kobiety (75%), szczyt zachorowań przypada między 30. a 50. rokiem życia. Zmiany rumieniowo-naciekowe z rogowaceniem przymieszkowym i powstawaniem blizn są charakterystyczne dla tej postaci tocznia rumieniowatego. Ogniska umiejscawiają się najczęściej w okolicach wystawionych na promieniowanie słoneczne (głowa, dekolt, dłonie).

Należy wykluczyć obecność kryteriów ARA dla SLE, ponieważ u 5% pacjentów z DLE rozwija się z czasem SLE (2,4-6,14).

Leczenie ogólne

Leki przeciwmalaryczne

Podobnie jak w SLE i SCLE zaleca się podawanie hydroksychlorochiny w dawce 200-400 (w wybranych przypadkach nawet 800 mg/d) lub 250-500 mg/d chlorochiny z przerwami co kilka dni lub 250 mg co drugi dzień. Działanie leków powinno być widoczne po 2-4, najpóźniej po 6 tygodniach. Łączenie leków przeciwzimniczych powoduje wzmocnienie ich działania. Leki te są skuteczne u 75% pacjentów, ale nawrót choroby w okresie do 6 miesięcy od zakończenia terapii dotyczy 50% leczonych i należy powtórzyć kurację. Dlatego, mimo że zmiany na dnie oka zależą od dawki kumulacyjnej, wielu pacjentów przyjmuje przewlekle małe dawki leków (kilka dni w tygodniu). W przypadku braku skuteczności monoterapii zaleca się dodatkowo 2,5-5 mg/d prednizonu doustnie. Taki schemat jest korzystny u pacjentów ze zmianami na owłosionej skórze głowy lub z bólami stawów. Niektórzy polecają dodatkowo 1000-1200 mg/d amidu kwasu nikotynowego (2,4-6,14).

Retinoidy i talidomid

W przypadkach bardzo nasilonego rogowacenia zaleca się stosowanie aromatycznych retinoidów: acytretyny w dawce 10- 60 mg/d (0,1-1,0 mg/kg m.c./d) lub 80 mg/d izotretynoiny (0,2-0,8 mg/kg m.c./d). Badania porównawcze skuteczności i bezpieczeństwa w odniesieniu do leków przeciwzimniczych skłaniają do stosowania tych ostatnich. W wyjątkowych przypadkach można stosować talidomid w dawce 100 mg/d przez 2 miesiące, stopniowo zmniejszając dawkę. W innym schemacie zalecane jest 400 mg/d do uzyskania poprawy, a następnie zmniejszenie dawki do 50-100 mg/d. Terapię należy prowadzić przez 6 miesięcy, a jej skuteczność wynosi 70-90%.

Sulfony i sulfonamidy

W przypadkach rozsianych zmian typu DLE (disseminated DLE, DDLE), szczególnie ze zmianami na stopach i dłoniach oraz w przebiegu SLE polecany jest dapson w dawce 100- 150 mg/d stosowany przez kilka miesięcy. Może być kojarzony z lekami przeciwmalarycznymi. Opisano skuteczność leczenia sulfasalazyną w dawce 1500 mg/d (2,4-6,14).

Leki immunosupresyjne

W przypadku braku skuteczności leczenia środkami przeciwmalarycznymi stosowano z dobrym efektem azatioprynę 100- 150 mg/d lub metotreksat 7,5-15 mg doustnie raz w tygodniu.

Inne leki doustne

Opisano skuteczność leczenia fenytoiną 300 mg/d. U kobiet z zaostrzeniami DLE w okresie krwawień miesięcznych pomocny okazał się danazol 600 mg/d.

Leczenie miejscowe

Leczenie jak SLE, można szerzej stosować opatrunki okluzyjne. Należy zaznaczyć, że w przypadku DLE leczenie miejscowe ma większe znaczenie. Ponadto kortykosteroidy należy stosować tylko na zmiany aktywne (15). Z dobrym efektem stosowano pimekrolimus i takrolimus w kremie (9).

Inne

Z niefarmakologicznych metod leczenia znalazła zastosowanie krioterapia w postaci 10-15 sekundowego aerozolu, laser CO2, a w zmianach z teleangiektazjami m.in. laser argonowy (16).

Leczenie eksperymentalne

Interferon alfa-2a podawany doogniskowo powodował przejściową poprawę (2,4-6,14).

Podskórna (głęboka) postać tocznia rumieniowatego (Lupus erythematosus profundus. Lupus panniculitis)

Postać głęboka jest bardzo rzadko występującą odmianą tocznia rumieniowatego. Zapalne guzy, które są głęboko usadowione w tkance podskórnej często towarzyszą DLE lub SLE. Konieczne jest przeprowadzenie pełnej diagnostyki w kierunku SLE (2,4-6).

Często guzy zapalne są rozpoznawane i leczone jako proces nowotworowy.

Leczenie ogólne

Najczęściej zalecane są leki przeciwmalaryczne. W przypadkach nie poddających się leczeniu środkami przeciwzimniczymi nieraz bardzo skuteczny może być talidomid (patrz: postać ogniskowa tocznia rumieniowatego). Jeżeli nie następuje poprawa lub rozpoznano SLE należy prowadzić leczenie jak w postaci układowej tocznia (patrz: układowy toczeń rumieniowaty).

Leczenie miejscowe

Należy stosować kortykosteroidy o dużej sile działania - klobetazol pod opatrunkiem okluzyjnym lub doogniskowo wstrzykiwać 0,05-0,3 ml 0,5-1,0% roztworu triamcinolonu co 6 tygodni (2,4-6).

Deimosek
_________________
GG: 1708749

[veg8]

============================
artykuł Sylwii Dudek (Kurier Szczeciński listopad 2006)
O toczniu opowiada pani doktor Lidia Ostanek-reumatolog z PSK Nr 1 przy Unii Lubelskiej w Szczecinie
============================


Toczeń to nie wyrok

TOCZEŃ rumieniowaty układowy to druga co do częstości występowania (po reumatoidalnym zapaleniu stawów) choroba układowa tkanki łącznej. Nie ustalono, jaka jest podstawowa przyczyna wywołująca tę chorobę, ale wiadomo, że właściwie leczeni pacjenci z toczniem rumieniowatym układowym mogą żyć długo i w dobrej kondycji. Dlatego nie należy lekceważyć żadnych objawów i sprawdzić każdy niepokojący sygnał naszego organizmu. Jeśli zaś choroba zostanie potwierdzona, trzeba się ściśle stosować do zaleceń lekarza.

Powody do niepokoju

Co zatem powinno nas zaniepokoić i kiedy można podejrzewać, że chorujemy na toczeń? Toczeń rumieniowaty układowy jest przewlekłą chorobą o podłożu autoimmunologicznym, przebiegającą z zajęciem wielu tkanek i narządów, takich jak: skóra, stawy, nerki, układ oddechowy, układ sercowo-naczyniowy, ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy. Objawami ogólnymi często występującymi u chorych na toczeń rumieniowaty układowy są: stany podgorączkowe lub gorączka, uczucie ogólnego osłabienia, spadek masy ciała. Początek choroby może być nagły, z dramatycznie przebiegającymi objawami lub powolny, z objawami ze strony układu ruchu, objawami hematologicznymi na długo wyprzedzającymi objawy narządowe. Istnieją jednak objawy szczególnie charakterystyczne dla tocznia, które sami możemy szybko wychwycić. Należą do nich m.in.: rumień twarzy w kształcie motyla, nadwrażliwość na światło (wysypka po opalaniu), owrzodzenia śluzówek jamy ustnej, ból stawów. U chorych mogą występować niezwiązane z infekcją: zapalenie opłucnej lub osierdzia, objawy uszkodzenia nerek, niedokrwistość, obniżenie liczby leukocytów bądź płytek krwi, zaburzenia neuropsychiatryczne, takie jak napady drgawek lub psychoza. Zwykle towarzyszą im odchylenia w badaniach immunologicznych. – Mówi się o dwóch podstawowych rodzajach czynników sprawczych. W większości schorzeń autoimmunologicznych rodzimy się z „pogotowiem genetycznym” na wystąpienie określonej choroby. Istnieją tu bowiem wyraźne uwarunkowania genetyczne, co znajduje potwierdzenie w tym, że choroba częściej występuje rodzinnie, czy w określonych grupach etnicznych – wyjaśnia dr nauk med. Lidia Ostanek, specjalista reumatolog z Kliniki Reumatologii PAM przy ul. Unii Lubelskiej w Szczecinie. – Drugim rodzajem czynników, które są ogromnie ważne, są czynniki środowiskowe (słońce, solarium, narażenie na niektóre związki chemiczne), infekcje wirusowe, a także niektóre leki. Przy czym wiadomo, że nie u każdego wywołają chorobę. Muszą trafić na określoną podatność genetyczną. Te same leki nie będą miały żadnego znaczenia u jednej osoby, a u innej mogą indukować wystąpienie tocznia.


Choroba kobiet

Ważne są także uwarunkowania hormonalne. – Zdecydowanie częściej chorują kobiety. Do wystąpienia tocznia rumieniowatego układowego mogą się więc przyczyniać estrogeny – mówi dr L. Ostanek. – U niektórych pacjentek, które zapadają na toczeń rumieniowaty układowy potwierdzono zbieżność ze stosowaną wcześniej terapią estrogenową. Czynników, które padając na podatny grunt, mogą spowodować chorobę jest sporo. Nie da się niestety przewidzieć, czego należy unikać. Nie wiemy np., komu zaszkodzi ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe, komu hormonalna terapia zastępcza, a komu hormonalna terapia antykoncepcyjna. Leków, które mogą indukować toczeń u osób predysponowanych jest dużo więcej i są one w powszechnym użyciu. Dziewięciokrotnie częściej na toczeń zapadają kobiety. Szczyt zachorowań jest między 20. a 40. rokiem życia. – Obserwowano jednak występowanie tocznia rumieniowatego układowego już u dzieci od 2. roku życia, aż do 70–80-latków – mówi dr Lidia Ostanek.

Zapytaj mamę

Choroby uniknąć jest trudno. Można jednak zadbać o jak najszybsze jej wykrycie. Dobrze jest zebrać wywiad wśród najbliższych i dowiedzieć się, czy były już w rodzinie przypadki chorób autoimmunologicznych – tocznia, ale także np. stwardnienia rozsianego, łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów czy innych. – Jeżeli były takie przypadki w rodzinie, nie powinniśmy bagatelizować pierwszych objawów choroby, które u nas występują. A mogą być one bardzo różne, ponieważ toczeń rumieniowaty układowy jest chorobą wieloczynnikową, bardzo złożoną i jak już wspomnieliśmy - o bardzo bogatym obrazie klinicznym – zaznacza dr Lidia Ostanek. Dość wspomnieć, że dzieli się on na kilka podgrup. Są łagodne postacie choroby, a także poważne, które wiążą się z ryzykiem powikłań nerkowych, czy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. – Te ciężkie postacie wymagają od początku bardzo rzetelnej opieki specjalistycznej i intensywnego, konsekwentnego leczenia – podkreśla dr Ostanek. Istnieje postać tocznia, która wiąże się z obecnością tzw. zespołu antyfosfolipidowego, w której występuje duże ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, a u pacjentek z tym zespołem – ryzyko niepowodzeń położniczych. Jest także toczeń rumieniowaty noworodków, który ma najczęściej charakter przemijający. Te dzieci w ciągu pierwszych tygodni po porodzie mają objawy skórne, objawy hematologiczne, łagodne cechy uszkodzenia wątroby. Są to dzieci matek, które miały określone typy przeciwciał, które mogły przejść przez łożysko, dojść do płodu i wywołać objawy tocznia rumieniowatego. Ustępują one zwykle do 6 miesięcy po porodzie. Dziecko ma szansę być zupełnie zdrowe, chyba że w czasie ciąży doszło u niego do uszkodzenia serca. Wtedy wymaga stałego leczenia. Czy zatem kobiety chorujące na toczeń mogą zachodzić w ciążę i rodzić dzieci? – Nie ma bezwzględnych przeciwwskazań, aby panie chorujące na toczeń rumieniowaty układowy zachodziły w ciążę. Wiele z nich może się cieszyć szczęśliwym macierzyństwem – wyjaśnia dr Lidia Ostanek. – Istnieje natomiast grupa pacjentek obciążona dużym ryzykiem powikłań. U nich decyzja o macierzyństwie powinna być bardzo wyważona. Należy ją podejmować w okresie pełnego wyciszenia choroby, zawsze w porozumieniu ze swoim reumatologiem, który w kooperacji z położnikiem monitorować będzie przebieg ciąży i zastosuje optymalny model leczenia - najbardziej bezpieczny dla matki i dziecka.

Tylko do poradni

Pacjent z toczniem rumieniowatym powinien trafić do poradni reumatologicznej. Tu należy przeprowadzić pełną diagnostykę, ustalić rozpoznanie i zalecić leczenie. – Leczenie jest dobrane indywidualnie do pacjenta. Zależy ono od tego, jaki jest przebieg tocznia, w jakim wieku jest pacjent, w jakiej ogólnej kondycji, jakie ma powikłania narządowe i objawy kliniczne – wyjaśnia dr Lidia Ostanek. – Tak więc sposób leczenia, częstość wizyt, dobór leków i ich dawki są sprawą indywidualnie dopasowaną do pacjenta i muszą być konsekwentnie prowadzone pod kontrolą poradni reumatologicznej. Ale warto, ponieważ ci ludzie mogą długo i szczęśliwie żyć.

Konieczna dyscyplina

Choroba wymaga wnikliwej, często kosztownej diagnostyki. Niestety, podobnie jak reumatoidalne zapalenie stawów, czy każda inna choroba autoimmunologiczna wynikająca z zaburzonych mechanizmów immunologicznych jest chorobą do końca życia. Nie ma leku, który zlikwiduje jej przyczynę, a przebieg choroby charakteryzuje się objawami zaostrzeń i remisji. – Pacjenci z toczniem wymagają stałego leczenia, powinni być cały czas pod kontrolą lekarską. I muszą być świadomi czynników ryzyka – mówi dr Ostanek. – Pacjent, który ma tocznia, nie powinien się np. wystawiać na słońce, powinien unikać infekcji, dziewczyny nie powinny chodzić na solarium... Na toczeń chorują głównie ludzie młodzi. Choć choroba jest nieuleczalna, można skutecznie zapobiegać powikłaniom, które są z nią związane, zahamować powstawanie poważnych uszkodzeń narządów, które mogą prowadzić do śmierci. – Naszych pacjentów jesteśmy w stanie leczyć skutecznie, ale musimy sobie zdać sprawę z tego, że często wiąże się to z kosztami, a zawsze z bardzo staranną i rzetelną diagnostyką – podkreśla dr L. Ostanek. – Trzeba jednak pamiętać, że każda taka inwestycja to inwestycja w młode zdrowe społeczeństwo. Leczenie wymaga także bardzo dużej dyscypliny od pacjenta. Musi się on ściśle stosować do zaleceń lekarskich, a także zadbać o zdrowy, higieniczny tryb życia i odpowiednią dietę – z ograniczeniem białka zwierzęcego i zwiększeniem ilości ryb, warzyw i tłuszczów wielonienasyconych. Tekst i fot. Sylwia DUDEK
_________________

[deimosek]

Leczenie tocznia rumieniowatego układowego - współczesne możliwości i perspektywy
Management of patients with systemic lupus erythematosus: current possibilities and perspectives

Summary

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease which affects especially women. The management of SLE is based on corticosteroid treatment. In recent years many studies on animal models and humans led to huge progress in therapies used in immunological diseases including SLE. Some of them are under investigation, others are already employed in practice. This review focuses on the range of treatment possibilities which will be applied in the near future. The following agents are discussed: new immunosuppressives, anticellular therapies, anticytokines, interferon and cellular signalling blockade, and others.

Słowa kluczowe: toczeń układowy rumieniowaty, leki immunosupresyjne, terapie celowane.

Keywords: systemic lupus erythematosus, immunosuppressive drugs, target therapies.

Dr n. med. Tomasz Dziewit, prof. dr hab. n. med. Eugeniusz Józef Kucharz
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Śl.UM w Katowicach
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Eugeniusz Józef Kucharz

Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest chorobą o podłożu immunologicznym, która charakteryzuje się tworzeniem przeciwciał skierowanych przeciwko jądrom komórkowym z występowaniem wielu objawów klinicznych. Przyczyna choroby jest nieznana, jednak stwierdzono, że czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę w predyspozycji do tej choroby. TRU dotyczy głównie kobiet, zwłaszcza w wieku rozrodczym, co wynika najprawdopodobniej z wpływu estrogenów. W patofizjologii TRU największe znaczenie przypisuje się zapaleniu, zaburzeniom naczyniowym i odkładaniu kompleksów immunologicznych. Prowadzi to do uszkodzenia i zaburzeń funkcji narządów wewnętrznych, co objawia się klinicznie. U podłoża tych objawów stoją zaburzenia polegające na wielopoziomowej dysregulacji układu immunologicznego, obejmujące komórki immunokompetentne, elementy odporności nieswoistej, cytokiny i układ dopełniacza. Jedną z dominujących nieprawidłowości jest poliklonalna aktywacja limfocytów B, co powoduje wytworzenie nadmiernej ilości autoprzeciwciał, cytokin, przeciwciał (hipergammaglobulinemia) oraz kompleksów immunologicznych. W wyniku zaburzeń funkcji komórek fagocytujących u chorych z TRU kompleksy immunologiczne nie są neutralizowane, jak to dzieje się w normalnym stanie fizjologicznym, a ich nadmiar odkłada się w narządach.

Od wielu lat podstawą leczenia tocznia rumieniowatego układowego (TRU) było stosowanie leków immunosupresyjnych, z których najważniejszą rolę odgrywają glikokortykosteroidy (GKS). Historia stosowania GKS w toczniu rozpoczyna się w latach 50. ubiegłego wieku, a ich powszechne wprowadzenie pozwoliło na istotne wydłużenie życia pacjentom z TRU. Według badań z 1955 roku około 55% pacjentów z TRU umierało w czasie 5 lat (1). Obecnie 93% pacjentów z toczniem ma szansę przeżyć 5 lat, a 85% -10 lat (2). Na postęp w leczeniu TRU składają się przede wszystkim doświadczenia w stosowaniu dotychczas dostępnych środków, leczenie powikłań, w tym infekcyjnych i naczyniowych, a także rozwój medycyny ogólnej. Postęp w naukach podstawowych, biologii komórki i immunologii, który dokonał się w ostatnich latach pozwolił na poznanie precyzyjnych mechanizmów rządzących układem odpornościowym człowieka, a tym samym dał teoretyczne podstawy do tworzenia nowych środków leczniczych ingerujących w te mechanizmy.

Artykuł ten jest przeglądem dotychczas stosowanych w TRU leków oraz przede wszystkim środków, z których wiele wejdzie w najbliższej przyszłości do powszechnego użycia. Artykuł nie omawia leków dodatkowych, aczkolwiek nieodzownych w terapii TRU - antyagregacyjnych i przeciwzakrzepowych, przeciwmiażdżycowych i naczyniowych, mimo że również tu dokonano istotnego postępu i oczekuje się na wyniki badań nad nowymi lekami. Pokrótce zostaną omówione leki immunosupresyjne, środki modyfikujące interakcje międzykomórkowe, wpływające na funkcje limfocytów B i T, leczenie antycytokinowe i inne.

Jedną z zasad leczenia GKS jest stosowanie optymalnych dawek zapewniających z jednej strony zachowanie małej aktywności TRU, a z drugiej ograniczenie ich skutków ubocznych. Stosuje się je zarówno w formie doustnej, jak i parenteralnie, również w postaci dożylnych pulsów. W badaniu Euro-Lupus Trial, w którym poddano złożonej analizie kohortę 1000 pacjentów z TRU wykazano, że w badaniu 65% chorych na TRU stosowało GKS w formie doustnej, a tylko 6% w formie dożylnych pulsów (3). W wielu opracowaniach podkreśla się fakt, że mimo iż do leczenia TRU wchodzą nowe leki i sposoby leczenia, to GKS są nieodzowną częścią terapii, a dawkę dobiera się indywidualnie w zależności od fazy choroby, powikłań, osobniczej wrażliwości itp.

W przypadkach TRU opornego na leczenie, a szczególnie gdy pojawiają się powikłania tocznia, takie jak toczniowe zapalenie nerek, stosowane są leki immunosupresyjne, przede wszystkim cyklofosfamid (CYC), który znany jest już od 30 lat. Na łamach prasy fachowej toczy się dyskusja na temat różnego sposobu stosowania CYC. Ostatecznie skupiono się na dwóch schematach leczenia. Jak wykazano w badaniach (4) stosowanie małych dawek leku według schematu zaproponowanego w Euro-Lupus Nephritis Trial (6 pulsów co 2 tygodnie cyklofosfamidu w dawce 500 mg) zapewnia dobrą kontrolę toczniowego zapalenia nerek przy minimalizacji skutków ubocznych zarówno w krótkiej, jak i długiej obserwacji (5). Drugim uznanym schematem jest proponowany przez National Institut for Health sposób leczenia, w którym podaje się CYC w dużych dawkach dożylnie (6), co określa się czasem mianem "terapii standardowej" toczniowego zapalenia nerek. Wydaje się, że ta dyskusja w najbliższej przyszłości stanie się nieaktualna w związku z napływem informacji i dowodów na temat nowych alternatywnych sposobów leczenia TRU, w tym toczniowego zapalenia nerek (7).

Stosunkowo nowym lekiem immunosupresyjnym wprowadzonym do powszechnego użycia w leczeniu toczniowego zapalenia nerek jest mykofenolan mofetylu (MMF) działający immunosupresyjnie. MMF hamuje syntezę puryn, proliferację limfocytów i zależną od limfocytów T produkcję przeciwciał (8). Skutkiem działania MMF jest poprawa kliniczna TRU, zmniejszenie białkomoczu, poprawa czynności nerek i wskaźników immunologicznych (9). Istnieje wiele prac, które miały na celu porównanie MMF i CYC w zapaleniu toczniowym nerek. Ich wyniki wskazują na zdecydowanie mniejszą toksyczność i zakres skutków ubocznych stosowania MMF w porównaniu do CYC (10,11), to samo dotyczy przeżywalności i pojawienia się schyłkowej niewydolności nerek (11,12). Z kolei inne prace wykazały jedynie porównywalną skuteczność tych dwóch leków (13,14). W innych badaniach stosowano te leki łącznie z GKS w różnych schematach, co pozwalało na osiągniecie remisji choroby - wydaje się więc, że wypracowanie konkretnego schematu(ów) leczenia z zastosowaniem obydwu leków wymaga dalszych badań i analizy prac będących w toku (15). W najnowszych podsumowaniach dotyczących terapii toczniowego zapalenia nerek podkreśla się jednak, że MMF stanowi alternatywę standardowych terapii CYC w ciężkim toczniowym zapaleniu nerek, jak również w TRU opornym na leczenie (16). Warto w tym miejscu dodać, że niestety koszty leczenia MMF są wyższe w porównaniu do CYC.

Inne leki immunosupresyjne, które próbuje się stosować w TRU to syrolimus (SRL), który wpływa na regulację wzrostu i przeżycia komórek. Znany jest jedynie efekt prac eksperymentalnych, które wykazały potencjalną przydatność tego leku w leczeniu toczniowego zapalenia nerek (17). Podobnym lekiem jest takrolimus, mający zastosowanie głównie w prewencji i leczeniu odrzucania przeszczepu. Mok i wsp. (18) po dobrych wynikach zastosowania tego leku u 9 pacjentów zdecydowali się na kontynuację w randomizowanym badaniu, na którego wyniki oczekujemy.

Zastosowanie w leczeniu TRU mają również inne leki immunosupresyjne, takie jak azatiopryna, metotreksat, leflunomid oraz leki antymalaryczne, których użycie pozwala na zmniejszenie dawek GKS.

W związku z rozwojem immunologii i poznaniem skomplikowanych mechanizmów regulujących działanie komórek immunokompetentnych pojawiły się próby stworzenia leków ingerujących w mechanizmy zaburzone w chorobach o podłożu immunologicznym. Są to tzw. leki celowane, z których większość ma charakter eksperymentalny, a swoje działanie ujawnia w określonych miejscach kaskady immunologicznej.

W tym miejscu nieodzowne byłoby krótkie przypomnienie kilku podstawowych faktów na temat zaburzeń immunologicznych dotyczących limfocytów B i T, które wykryto w patogenezie TRU.

Istotną rolę w patogenezie TRU odgrywają limfocyty B, które prawdopodobnie pod wpływem czynników środowiskowych, predyspozycji genetycznej i układu neuroendokrynnego ulegają patologicznej aktywacji (19). Wydaje się, że istotną rolę w tej dysregulacji pełni brak odpowiedniej aktywności limfocytów T CD8+ supresorowych i związana z tym nadmierna aktywność limfocytów T CD4+ (20,21). Brak komórek supresorowych powoduje negatywną selekcję limfocytów B na korzyść nieprawidłowych klonów produkujących autoprzeciwciała. Fizjologicznie wzajemnie wzmacniające się interakcje między limfocytami B i T wymagają obecności kilku czynników, m.in. interleukiny-10 oraz tzw. cząsteczek kostymulujących CD40/CD40L i kompleksu B7/CD28/CTLA-4, które inicjują tzw. drugi sygnał (22,23), a których występowanie w nadmiarze zaobserwowano w TRU. Wszystkie te zaburzenia prowadzą m.in. do produkcji autoprzeciwciał, tworzenia kompleksów immunologicznych i aktywacji składników dopełniacza, powodując uszkodzenie tkanek (rycina 1).

Rycina 1. Schemat rozwoju zaburzeń immunologicznych u chorych na TRU


Poznanie tych bardzo subtelnych reakcji pozwoliło na stworzenie "nowych" leków działających na poszczególnych etapach kaskady immunologicznej TRU.

Biorąc pod uwagę istotną rolę limfocytów B w patogenezie TRU, stworzono kilka substancji, których celem miało być ograniczenie funkcji tych komórek. Do grupy leków hamujących dojrzewanie i różnicowanie komórek B należy rytuksymab. Jest to mysio-ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko specyficznemu tylko dla komórek B antygenowi powierzchniowemu CD20+ (występuje na powierzchni prekursorowych i dojrzałych komórkach B, a nie ma go w komórkach plazmatycznych) (24). Rytuksymab selektywnie eliminuje limfocyty B na obwodzie, prowadząc do istotnego zmniejszenia ich liczby (25). Lek ten początkowo był zarejestrowany przez FDA w leczeniu chłoniaków nieziarniczych, a następnie w reumatoidalnym zapaleniu stawów (23,26).

Obecnie trwają prace prowadzące do rejestracji tego leku w wielu chorobach o podłożu immunologicznym, m.in. w zapaleniu skórno-mięśniowym (27) i ziarniniakowatości Wegenera (28). Począwszy od 2002 roku prowadzono badania kliniczne (29-34), które udowodniły skuteczność rytuksymabu stosowanego w różnych kombinacjach z GKS i CYC w przypadkach opornego na leczenie TRU, a także w powikłaniach tocznia, w szczególności w toczniowym zapaleniu nerek. Pierwsze prace były prowadzone na grupie 18 pacjentów z TRU (32), w których udowodniono skuteczność i bezpieczeństwo tego leku. Stwierdzono istotne zmniejszenie się objawów klinicznych, w tym zmian skórnych i zapalenia stawów, co pozwoliło na zmniejszenie dawek GKS. Nie stwierdzono zmniejszenia stężenia dsDNA i zwiększenia stężenia składników dopełniacza. Pozostaje do wyjaśnienia wiele kwestii dotyczących stosowania tego leku razem z innymi lekami immunosupresyjnymi, a także wybór optymalnej dawki leku (34). Od wspomnianego 2002 roku przeprowadzono kilka badań, wprawdzie na mało liczebnych grupach, nad zastosowaniem rytuksymabu w TRU (35), a także w powikłaniach tocznia, w tym toczniowym zapaleniu nerek (30,36,37,38) i neurotoczniu. Zastosowanie leku w większości przypadków opornych skutkowało poprawą (39).

Z "nowych" leków rytuksymab jest najbardziej przebadanym lekiem w zastosowaniu w TRU i prawdopodobnie dojdzie do jego rejestracji w leczeniu tej choroby (23). Ostatnio Ng i wsp. (40) donoszą o wynikach badań nad zastosowaniem rytuksymabu w grupie 32 chorych, których obserwowano od 2000 roku. Jest to pierwsze badanie, które potwierdza długoterminową skuteczność tego leku - u 1/3 pacjentów utrzymywała się remisja choroby.

Z tej samej grupy leków blokujących komórki B skierowanych przeciwko ich antygenowi powierzchniowemu CD-22, znajdującemu się tylko na dojrzałych komórkach jest ludzkie przeciwciało - epratuzumab (41,42). Trwają też badania nad zastosowaniem leku hamującego inny antygen powierzchniowy - CD19 (43). Alemtuzumab jest lekiem wpływającym na antygen powierzchniowy CD52, którego obecność można stwierdzić zarówno na limfocytach B, jak i T (23,44).

Abetimus sodium jest syntetycznym lekiem składającym się z 4 podwójnych łańcuchów oligonukleotydów połączonych z polietyneloglikolem. Indukuje tolerancję komórek B w stosunku do dsDNA przez zdolność do wytwarzania wiązań krzyżowych z wolnymi przeciwciałami anty-dsDNA i znajdującymi się na powierzchni komórek B. W wyniku tego wiązania limfocyty B ulegają apoptozie lub są niewrażliwe na immunogen, a stężenie dsDNA zmniejsza się (15,45-48). W randomizowanym badaniu nad zastosowaniem tego leku w TRU stwierdzono znaczne zmniejszenie się częstości zaostrzeń toczniowego zapalenia nerek u kilkuset pacjentów. Wydaje się, że lek ten może być lekiem pomocniczym w dotychczas stosowanych schematach leczenia toczniowego zapalenia nerek. Może też stanowić substytut leków immunosupresyjnych lub pozwalać redukować ich dawkę (49).

Następną grupą substancji leczniczych, których przydatność testuje się w TRU są leki blokujące sygnały kostymulujące między limfocytem B i T. Do aktywacji limfocytów T dochodzi na dwa sposoby - po pierwsze na skutek sygnału płynącego od komórki prezentującej antygen, który jest rozpoznawany w kontekście antygenów zgodności tkankowej MHC oraz pod wpływem tzw. drugiego sygnału, który jest realizowany przez cząsteczki znajdujące się na powierzchni komórek T. Kostymulacja zapewnia proliferację i różnicowanie komórek B, czego wynikiem jest produkcja przeciwciał i cytokin (23).

Na kompleks CD28-CTLA4-B7 składają się antygen powierzchniowy B7 znajdujący się na powierzchni komórki prezentującej antygen, który przez połączenie z antygenem powierzchniowym CD28 limfocytu T działa na niego aktywująco i cząsteczka CTLA4 również znajdująca się na powierzchni, lecz zaktywowanego limfocytu T, których połączenie działa hamująco. Lek składający się z domeny pozakomórkowej ludzkiego antygenu CTLA4 i zmodyfikowanego fragmentu Fc immunoglobuliny ludzkiej G1 o nazwie abatacept hamuje wiązanie kompleksu CD28 z B7, a tym samym działa hamująco na aktywność limfocytu T i w konsekwencji limfocytu B (34,50). Lek ten zarejestrowany był pierwotnie w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycy w Stanach Zjednoczonych, a ostatnio w leczeniu rzs w Unii Europejskiej. Trwają badania nad zastosowaniem tego leku w TRU.

Inną cząsteczką kostymulującą, której blokadę wykorzystano do immunosupresji u chorych z TRU jest antygen CD40, znajdujący się na powierzchni limfocytów B, komórek prezentujących antygen i komórek endotelialnych. Cząsteczka ta reaguje z jej ligandem CD40L (CD 154), który występuje na aktywnych limfocytach T helper CD4+. Blokowanie tej interakcji przez ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD40L (anti-CD154), którego użyto w eksperymentalnym leczeniu TRU - ruplizumab, mimo bardzo zachęcających wyników w postaci zmniejszenia niektórych wykładników aktywności choroby powodował zwiększenie aktywności prozakrzepowej osocza (51,52). Inne z kolei prace donoszą o tym, że efekt działania leku był porównywalny do placebo (53).

Prace nad zastosowaniem leków blokujących cząsteczki kostymulujące CD137 (54) i CD19/CD21 (55) są w toku.

W TRU występują zaburzenia dotyczące cytokin - peptydów regulujących wiele czynności organizmu biorących również udział w odporności ustroju. W TRU stwierdza się zwiększone stężenia w osoczu cytokin prozapalnych - interleukiny 4, 6,10 i TNF-alfa. Idąc tym tropem, od lat trwają badania nad zastosowaniem leków antycytokinowych w TRU.

Stymulator limocytów B - BLyS (BAFF) należy do cytokin z rodziny TNF. Na powierzchni komórek B istnieją receptory dla tej cząsteczki (BCMA,TACI, BAFF-R). Blokowanie tej cytokiny hamuje proliferację, różnicowanie limfocytów B i zdolność do produkcji autoprzeciwciał. Wiadomo, że w TRU występuje nadreaktywność BLyS, a u 20-40% chorych stwierdza się również w surowicy krwi zwiększone stężenie tej cytokiny (56,57). Wyniki prac nad zastosowaniem różnych ludzkich monoklonalnych przeciwciał skierowanych przeciwko BLyS i jego receptorom (Lymphostat-B, TACI-Ig, BAFFR-Ig) są zróżnicowane. Stwierdzono bowiem zmniejszenie liczby nieprawidłowych limfocytów B, brak było istotnych skutków ubocznych, lecz w niektórych pracach nie wykazano klinicznej poprawy u chorych z TRU (56,58-60). Jednak obserwacja, że cytokina BAFF bardzo wyraźnie koreluje dodatnio z aktywnością choroby jest przesłanką do dalszych prac nad stworzeniem leku hamującego tę cytokinę - prace nad lekami blokującymi różne receptory BAFF są w toku (61,62).

W TRU obserwuje się także nadmierne stężenie interleukiny 10, co powoduje zwiększoną apoptozę limfocytów T i zależną od nich dysregulację limfocytów B, co koreluje dodatnio z aktywnością kliniczną choroby (63). Pracę nad zastosowaniem mysiego monoklonalnego przeciwciała skierowanego przeciwko interleukinie 10 u ludzi ogłosił Llorente i wsp. w 2000 roku (64). Stwierdził on poprawę niektórych wskaźników klinicznych u 6 pacjentów z opornym na leczenie TRU, przy zachowaniu bezpieczeństwa leczenia i dobrej tolerancji leku.

Nowoczesne leczenie chorób reumatycznych, m.in. rzs i spondyloartropatii seronegatywnych w przypadkach opornych na podstawowe leki opiera się na blokadzie TNF-alfa. W tych chorobach blokada TNF-alfa przynosi ewidentną poprawę kliniczną w zakresie wskaźników laboratoryjnych choroby. Do powszechnego zastosowania weszły 3 leki hamujące w różnym mechanizmie tę cytokinę. Są to leki stosunkowo bezpieczne pod warunkiem przestrzegania przeciwwskazań.

W TRU obserwuje się także zwiększenie aktywności TNF-alfa. Jednak stosowanie leków biologicznych w TRU nadal pozostaje przedmiotem badań. Leki anty-TNF-alfa np. u chorych z chorobą Leśniowskiego i Crohna oraz rzs wywołują zespół toczniopodobny, a w surowicy pojawiają się przeciwciała przeciwjądrowe i anty-dsDNA oraz przeciwciała antykardiolipinowe (65). Z tego względu próby stosowania tej grupy leków w TRU są bardzo nieliczne choć przesłanki teoretyczne i eksperymentalne przemawiające za stosowaniem tych leków są ewidentne. Aringer i wsp. zastosowali infliksymab w 4 infuzjach w dawce 5 mg/kg masy ciała w grupie 6 pacjentów (4 z zapaleniem toczniowym nerek i 2 z opornym na leczenie TRU) w odstępach 2, 6 i 10 tygodni w połączeniu z azatiopryną lub metotreksatem. W 10. tygodniu leczenia u wszystkich pacjentów wystąpiła poprawa kliniczna, natomiast stężenia dsDNA i aCL zwiększyły się u 4. Mała liczebność grupy badanej nie pozwala na uogólnienie wniosków o stosowaniu blokady anty-TNF-alfa u chorych z TRU (65). W 2007 roku Aringer i wsp. (66) ogłosili kolejną pracę nad zastosowaniem infliksymabu w TRU, z której wynika, że pod wpływem leku mimo poprawy klinicznej występowało, wprawdzie przejściowe, zwiększenie miana komórek apoptotyczych oraz dsDNA i aCL, co może być niekorzystne dla przebiegu choroby. Inne doniesienia na temat zastosowania leków anty-TNF-alfa w TRU dotyczą także bardzo małych grup pacjentów (67,68), choć ich wyniki są zachęcające.

W TRU występuje zwiększone stężenie interleukiny 6, co wpływa na zwiększoną aktywność limfocytów B (22). Ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi IL-6 (MRA) w modelu mysim TRU powodowało zmniejszenie aktywności choroby (69,70). Udowodniono już korzystne efekty blokady IL-6 w innych chorobach o podłożu immunologicznym - rzs, młodzieńczym zapaleniu stawów oraz chorobie Leśniowskiego i Crohna (71,72). Prace nad zastosowaniem tego leku - tocilizumabu w TRU u ludzi są w toku (73).

W eksperymentalnych pracach na zwierzętach bada się zastosowanie blokady IL-21, regulatora limfocytów B, wytwarzanego przez limfocyty T, który wpływa dodatnio na różnicowanie i produkcję przeciwciał przez limfocyty B. Wyniki badań eksperymentalnych sugerują potencjalną możliwość zastosowania tej metody w leczeniu TRU u ludzi (74).

Interferon-alfa (IFN-alfa) odgrywa istotną rolę w wielu procesach immunologicznych. Powoduje różnicowanie monocytów w stanie spoczynkowym do komórek prezentujących antygen, wraz z cząsteczką kostymulującą CD40 aktywuje limfocyty B do różnicowania w plazmocyty, aktywuje limfocyty T, a tym samym wydzielanie przez nie interleukiny 10 (23,75,76). U chorych z wirusowym zapaleniem wątroby leczonych interferonem rozwija się zespół toczniopodobny (77), a zwiększone stężenie IFN-alfa obserwuje się u ludzi z TRU (23). Istnieją więc teoretyczne przesłanki do zastosowania blokady IFN-alfa w TRU u ludzi. Prace eksperymentalne na zwierzętach, które mają na celu stworzenie środka blokującego receptor IFN-alfa są w toku (78,79).

W TRU występuje aktywacja układu dopełniacza, stąd próby z długo działającym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym o nazwie eculizumab, które wiążąc się ze składową C5 dopełniacza blokuje kaskadę układu na poziomie kompleksu C5a i C5b-9 (80). Jest to lek zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej w leczeniu nocnej napadowej hemoglobinurii. W związku z aktywacją układu dopełniacza w wielu chorobach zapalnych o podłożu immunologicznym podjęto badania kliniczne nad zastosowaniem tego leku, m.in. w rzs, zapaleniu skórno-mięśniowym, a także TRU (80,81,82).

Do uznanych metod leczenia TRU należy dożylne podawanie gammaglobulin (IVIG). W TRU kompleksy immunologiczne aktywują receptor FcgammaR, który znajduje się na wielu komórkach, m.in. monocytach, limfocytach B, komórkach NK i granulocytach. Wiązanie z aktywną postacią receptora wywołuje wiele reakcji o charakterze prozapalnym. Wydaje się, że głównym mechanizmem działania immunoglobulin jest właśnie blokowanie FcgammaR (83,84), uważa się także że immunoglobuliny wpływają hamująco na regulację limfocytów T, układu dopełniacza, neutralizują przeciwciała antydsDNA (85). Jest to metoda uznana i efektywna w wielu chorobach o podłożu immunologicznym (86), lecz koszty tej terapii są dość znaczne. Jest więc zarezerwowana do powikłanych przypadków TRU, opornych na standardowe leczenie (87).

Należy wspomnieć o zupełnie innych, nowych metodach leczenia TRU. Do jednej z nich należy autologiczny przeszczep komórek macierzystych. Doniesienia na temat tej metody są skąpe i dotyczą bardzo małych grup pacjentów. Wyniki leczenia zależą od ośrodka wykonującego przeszczep. Traynor i wsp. (88) podali wyniki badania, w którym uczestniczyło 15 pacjentów, a większość osiągnęła długotrwałą remisję choroby. Analiza danych pochodzących z europejskich badań nad zastosowaniem tej metody u 53 pacjentów z TRU wykazała gorsze wyniki, bowiem remisję osiągnięto u 66% pacjentów, a u 1/3 z nich później doszło do nawrotu choroby (89). Istotnym problemem w zastosowaniu tej metody jest brak trwałej remisji, ponieważ średnio po kilku miesiącach do roku dochodzi do nawrotu choroby (90). W Polsce podejmowano także próby leczenia tą metodą, lecz podobnie jak w innych ośrodkach długotrwałe wyniki nie są zadowalające i większość chorych powraca do poprzedniego sposobu leczenia.

Adres do korespondencji:
dr n. med. Tomasz Dziewit
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Śl.UM w Katowicach
ul. Ziołowa 45/47, 40-635 Katowice
tel. 032 359 82 90, fax 032 202 99 33

Piśmiennictwo:

1. Merell M., Shulman L.E.: Determination of prognosis in chronic disease, illustrated by systemic lupus erythematosus. J. Chron. Dis. 1955, 1:12-32.
2. Abu-Shakra M., Urowitz M.B., Gladman D.D. i wsp.: Mortality studies in systemic lupus erythematosus. Results from a single center. I. Causes of death. J. Rheumatol. 1995, 22: 1259-1264.
3. Cervera R. and European Working Party on systemic lupus eythematosus: Prognosis and therapy of systemic lupus erythematosus: the Euro-Lupus experience. Arch. Rheumatol. on-line 2000, 4: 1.
4. Houssiau F.A., Vasconselos D., D'Cruz.: Immunosupressive therapy in lupus nephritis. The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized, trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophsphamide. Arthritis. Rheum. 2002, 46: 2121-2131.
5. Houssiau F.A., Vasconcelos D., D'Cruz D i wsp.: Early response to immunosupressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis: lessons from the long-term follow-up of the Euro-Lupus Nephritis Trial. Arthritis. Rheum. 2004, 50: 3934-3940.
6. Takada K., Illei G.G., Boumpas D.T.: Cyclophosphamide for the treatment of systemic lupus erythematosus. Lupus 2001, 10: 154-161.
7. Houssiau F.A.: Thirty years of cyclophosphamide: Assessing the evidence. Lupus 2007, 16: 212-216.
8. Fulton B., Markham A.: Mycophenolate mofetil. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and clinical efficacy in renal transplantation. Drugs 1996, 51: 278-298.
9. Milewski M., Jakiela B., Żółciński M. i wsp.: Mycophenolate mofetil maintenance therapy in lupus nephritis. Pol. Arch. Med. Wewn. 2006, 116: 947-954.
10. Chan T.M., Li F.K., Tang C.S. i wsp., Efficacy of mycophenolan mofetil with diffuse proliferative lupus nephritis. N. Engl. J. Med. 2000, 343: 1156-1162.
11. Andrew R.A., Derry S.: Systematic review and meta-analysis of randomised trials and cohort studies of mycophenolan mofetil in lupus nephritis. Arthritis. Res. Ther. 2006, 8:182.
12. Contreras G., Pardo V., Leclercq B. i wsp.: Sequential therapies for proliferative lupus nephritis N. Engl. J. Med. 2004, 350: 971-980.
13. Flanc R.S., Roberts M.S., Strippoli G.F. i wsp.: Treatment of diffuse proliferative lupus nephritis: a meta analysis of randomized controlled trials. Am. J. Kidney Dis. 2004, 43: 197-208.
14. Ginzler E.M., Dooley M.A., Aranov C. i wsp.: Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N. Engl. J. Med. 2005, 10: 504-510.
15. Haubitz M: Exploring new territory: the move towards individualized treatment. Lupus 2007, 16: 227-231.
16. Fischer-Betz R., Hiepe F.: Revision of the recommendations of the Commission on Pharmacotherapy of the German Society for Rheumatology. Comment of the use of mycophenolic acid for systemic lupus erythematosus. Rheumatol. 2007, 66: 78-82.
17. Warner L.M., Adams L.M., Sehgal S.N.: Rapamycin prolongs survival and arrests pathophysiologic changes in murine sysemic lupus erythematosus. Arthritis. Rheum. 1994, 37: 289-207.
18. Mok C.C., Tong K.H., To C.H. i wsp.: Tacrolimus for induction therapy of diffuse proliferative lupus nephritis: an open-labeled pilot study. Kidney Int. 2005, 68: 813-817.
19. Klinman D.M., Shirai A., Ishigatsubo Y. i wsp.: Quantitation of IgM- and IgG-secreting B cells in the peripheral blood of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis. Rheum. 1991, 34: 1404-10.
20. Linker-Israeli M., Deans R.J., Wallace D.J. i wsp.: Elevated levels of endogenous IL-6 in systemic lupus erythematosus. A putative role in pathogenesis. J. Immunol. 1991, 147: 117-123.
21. Kammer G.M.: Immunotherapy tackles lupus. Nat. Med. 2002, 8: 1356.
22. Mok C.C., Lau C.S.: Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J. Clin. Pathol. 2003, 56: 482-490.
23. Browning J.L.: B cells move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment. Nature 2006, 5: 564-576.
24. Silverman G.J., Weisman S.: Rituximab therapy and autoimmune disorders. Prospects for anti-B cell therapy. Arthritis. Rheum. 2003, 48: 1484-1492.
25. Anolik J.H., Barnard J., Cappione A. i wsp.: Rituximab improves peripheral B cell abnormalities in human systemic lupus erythematosus. Arthritis. Rheum. 2004, 50: 3580-3590.
26. Edwards J.C., Szczepański L., Szechiński J. i wsp.: Efficacy of B cell targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 2004, 350: 2572-2581.
27. Levine T.D.: A pilot study of rituximab therapy for refractory dermatomyositis. Arthritis. Rheum. 2002, 46 (suppl.9): 1299.
28. Specks U., Fervenza F.C., McDonald T.J. i wsp.: Response of Wegeners granulomatosus to anti-CD20 chimeric monoclonal antibody therapy. N. Engl. J. Med. 2001, 44: 2836-2840.
29. Leandro M.J., Edwards J.C., Cambridge G. i wsp.: An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis. Rheum. 2002, 46: 2673-2677.
30. Leandro M.J., Ehrenstein M.R., Edwards J.C. i wsp.: Treatment of refractory lupus nephritis with B lymphocyte depletion. Arthritis. Rheum. 2003, 48 (Suppl.9): 594.
31. Anolik J.U., Campbell D., Felglar R.E. i wsp.: B lymphocyte depletion in the treatment of systemic lupus erythematosus. Arthirtis. Rheum. 2002, 46 (suppl.9): 717.
32. Looney R.J., Anolik J.H., Campbell D. i wsp.: B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus. Arthritis.Rheum. 2004, 50: 2580-2589.
33. Boletis J.N., Sfikakis P.P., Lionaki S.J. i wsp.: An open study of B cell depletion in patients with proliferative lupus nephritis: preliminary results. J. Am. Soc. Nephrol. 2003, 14: 379.
34. Tahir H., Isenberg D.A.: Novel therapies in lupus nephritis. Lupus 2005,14: 77-82.
35. Mohd-Shahrir M.S., Abdul-Halim A.G., Sochardy Z. i wsp.: Clinical experience in using CD20 monoclonal antibody in treating severe systemic lupus erythematosus. APLAR J. Rheumatol. 2007, 10: 112-116.
36. Caroll R.P., Brown F., Kerr P.G.: Anti-CD20 antibody treatment in refractory Class IV lupus nephritis. Nephrol. Dial. Transplant. 2007, 22: 291-293.
37. Gunnarson I., Sundelin B., Jonsdottir T. i wsp.: Histopathologic and clinical outcome of rituximab treatment in patients with cyclophosphamide-resistant proliferative lupus nephritis. Arthritis. Rheum. 2007, 56: 1263-1272.
38. Hernandez F.J.G., Medina C.O., Leon R.G. i wsp.: Rituximab for treatment of patients with systemic autoimmune diseases. Med. Clin. 2007, 128: 458-462.
39. Tokunaga M., Asaito K., Kawabata D. i wsp.: Efficacy of rituximab (antiCD20) for refractory systemic lupus erythematosus involving the central nervous system. Ann. Rheum. Dis. 2007, 66: 470-475.
40. Ng K.P., Cambridge G., Leandro M.J. i wsp.: B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus: long-term follow-up and predictors of response. Ann. Rheum. Dis. 2007, 66: 1259-1262.
41. Juweid M: Technology evaluation: epratuzumab, Immunomedics/Amgen. Curr. Opin. Mol. Ther. 2003, 5: 191-198.
42. Kaufmann J., Wegener W.A., Horak I.D. i wsp.: Initial clinical study of immunotherapy in SLE using epratuzumab (humanized anti-CD22 antibody). Arthritis. Rheum. 2004, 50: S447.
43. Yazawa N., Hamaguchi Y., Poe J.C. i wsp.: Immunotherapy using unconjugated CD19 monoclonal antibodies in animal models for B lymphocyte malignancies and autoimmune disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102: 15178-15183.
44. Schneider M.: Exploring new territory: Considering the future. Lupus 2007, 16: 221-226.
45. Cardiel M.H., Tumlin J.A., Furie R.A. i wsp.: Clinical efficacy results from a RCT of LJP 394 in SLE patients with the history of renal disease. Arthritis. Rheum. 2003, 47: 582-583.
46. Furie R.A., Cash J.M., Cronin M.E. i wsp.: Treatment of systemic lupus erythematosus with LJP 394. J. Rheumato.l 2001, 28: 257-265.
47. Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y.: Therapy with biologic agents in SLE. APLAR J. Rheumatol. 2004, 7: 79-82.
48. Alarcon-Segovia D., Tumlin J.A., Furie R.A. i wsp.: LJP 394 for the prevention of renal; flare in patients with systemic lupus erythematosus. Results from randomized, double-blind , placebo-controlled study. Arthritis. Rheum. 2003, 48: 442-454.
49. Mosca M., Baldini C., Bombardieri S.: LJP-394 (abetimus sodium) in the treatment of systemic lupus erythematosus. Expert. Opin. Pharmacother. 2007, 8: 874-879.
50. Crow M.: Costimulatory molecules and T-cell-B-cell interactions. Rheum. Dis. Clinics. N. Am. 2004, 30: 1225-1227.
51. Huang W., Sinha J., Newman J. i wsp.: The effect of antinCD40 ligand antibody on B cells in human systemic lupus erythematosus. Arthritis. Rheum. 2002, 46: 1554-1562.
52. Davis J.C., Totoritis M.C., Rosenberg J i wsp.: Phase I trial of monoclonal antibody against CD40 ligand in patients with systemic lupus erythemtaosus. J. Rheum. 2001, 28: 95-101.
53. Kalunian K.C., Davis J.C., Merill J.T.M. i wsp.: IDEC-131 Lupus study group. Treatment of systemic lupus erythematosus by inhibition of T cell costimulation with antiCD154: a randomised double blind, placebo controlled trial. Arthritis. Rheum. 2002, 46: 3251-3258.
54. Sun Y., Chen H.M., Subudhi S.K. i wsp.: Costimulatory molecule-targeted antibody therapy of a spontaneous autoimmune disease. Nat. Med. 2002, 8: 1404-1413.
55. Wang Y., Carter R.H.: CD19 regulates B cell maturation, proliferation, and positive selection in the FDC zone of murine splenic germinal centers. Immunity 2005, 22: 749-761.
56. Cheema G.S., Roschke V., Hilbert D.M .i wsp: Elevated serum B lymphocyte stimulator levels in patients with systemic immune-based rheumatic diseases. Arthritis. Rheum. 2001, 44: 1313-1319.
57. Petri M., Stohl W., Chatham W. i wsp.: BLyS plasma concentrations correlate with disease activity and levels of anti-dsDNA autoantibodies and immunoglobulines (IG) in a SLE observational study. Arthritis. Rheum. 2003, 48: 655.
58. Furie R., Stohl W., Ginzler E. i wsp.: Safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic results of a phase I single and double-dose escalation study of Lymphostat-B (human monoclonal antibody to BLyS) in SLE patients. Arthritis. Rheum. 2003, 48: 377.
59. Baker K.P., Edwards B.M., Main S.H. i wsp.: Generation and characterization of LymphoStat-B, a human monoclonal antibody that antagonizes BlyS bioactivities. Arthritis. Rheum. 2003, 48: 3253-3265.
60. Stohl W.: A therapeutic role for BlyS antagonists. Lupus 2004, 13: 317-322.
61. Dillon S.R., Gross J.A., Ansell S.M. i wsp.: An APRIL to remember: novel TNF ligands as therapeutic targets. Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5: 235-246.
62. Stohl W.: Therapeutic targeting of B lymphocyte stimulator (BlyS) in the rheumatic diseases. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets 2006, 6: 351-358.
63. Park Y., Lee S.K., Kim D.S. i wsp.: Elevate IL-10 levels correlated with disease activity in systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol. 1998, 16: 283-288.
64. Llorente L., Richaud-Patin Y., Garcia-Padilla C. i wsp.: Systemic and biological effects of anti-interleukin-10 monoclonal antibody administration in systemic lupus erythematosus. Arthritis. Rheum. 2000, 43: 1790-1800.
65. Aringer M., Graninger W., Steiner G. i wsp.: Safety and efficacy of tumor necrosis factor alfa blockade in systemic lupus erythematosus. Arthritis. Rheum. 2004, 50: 3161-3169.
66. Aringer M., Steiner G., Graninger W.B. i wsp.: Effects of short-term infliximab therapy on autoantibodies in systemic lupus erythematosus. Arthritis. Rheum. 2007, 56: 274-279.
67. Hayat S.J., Uppal S.S.: Therapeutic efficacy and safety profile of infliximab in active systemic lupus erythematosus. Mod. Rheumatol. 2007, 17: 174-177.
68. Micheloud D., Nuno L., Rodriguez-Mahlou M. i wsp.: Efficacy and safety of Etanercept, high-dose intravenous gammaglobulin and plasmapheresis combined therapy for lupus diffuse proliferative nephritis complicating. Lupus 2006, 15: 881-885.
69. Finck B.K., Chan B., Wofsy D.: Interleukin-6 promotes murine lupus in NZB.NZW F1 mice. J. Clin. Invest. 1994, 94: 585-591.
70. Mihara M., Takagi N., Kakeda Y. i wsp.: IL-6 receptor blockage inhibits the onset of autoimmune kidney disease in NZB/W F1 mice. Clin. Exp. Rheumatol. 1998, 112: 397-402.
71. Yokota S. i wsp: Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic - onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis. Rheum. 2005, 52: 818-825.
72. Mihara M., Nishimoto N., Ohsugi Y.: The therapy of autoimmune diseases by anti-interleukin-6 receptor antibody. Expert. Opin. Biol. Ther. 2005, 5: 683-690.
73. Tackey E., Lipsky P.E., Illei G.: Rationale for interleukin-6 blockade in systemic lupus erythematosus. Lupus 2004, 13: 339-343.
74. Herber D., Brown T.P., Liang S. i wsp.: IL-21 has pathogenic role in lupus-prone mouse model and its blockade with IL-21R.Fc reduces disease progression. J. Immunol. 2007, 178: 3822-3830.
75. Blanco P., Palucka A.K., Gill M. i wsp.: Reduction of dendritic cell differentiation by IFN-alpha in systemic lupus erythematosus. Science 2001, 294: 1540-1543.
76. Le Bon A., Schiavoni G., D'Agostino G. i wsp.: Type I interferons potently enhance humoral immunity and can promote isotype switching by stimulation dendritic cells in vivo. Immunity 2001, 14: 461-470.
77. Raanani P., Ben-Bassat I. : Immune-mediated complications during interferon therapy in hematological patients. Acta Haematol. 2002, 107: 133-144.
78. Schmidt K.N., Ouyang W.: Targeting interferon-alfa: a promising approach for systemic lupus erythematosus therapy. Lupus 2004, 13: 348-352.
79. Lee P.Y., Reeves W.H.: Type I interferon as a target of treatment in SLE. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2006, 6: 323-330.
80. Rother R.P., Mojcik C.F., McCroskery E.W.: Inhibition of terminal complements: a novel therapeutic approach for the treatment of systemic lupus erythematosus. Lupus 2004, 13: 328-334
81. Furie R., Matis L., Rollins S. i wsp: A single dose , placebo controlled double blind, phase I study of the humanized anti-C5 antibody hbG1 in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2000, 46: 489.
82. Hill A: Eculizumab for the treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinirua. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2005, 3: 849-850.
83. Nimmerjahn F., Ravetch J.V.: Fcgamma receptors, old friends and new family members. Immunity 2006, 24: 307-336.
84. Nakamura A., Aklyama K., Takai T: Fcgamma receptor targeting in the treatment of allergy autoimmune diseases and cancer. Expert. Opin. Ther. Targets 2005, 9:169-190.
85. Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y.: Novel approaches to therapy for systemic lupus erythematosus. Eur. J. Int. Med. 2002, 11: 130-134.
86. Gurcan H.M., Ahmed A.R.: Efficacy of various intravenous immunoglobulin therapy protocols in autoimmune and chronic inflammatory disorders. Ann. Pharmacother. 2007, 41: 812-823.
87. Levy Y., Sherer Y., Ahmed A. i wsp.: A study of 20 SLE patients with intravenous immunoglobulin - clinical and serologic response. Lupus 1999, 8: 705-712
88. Traynor A.E., Barr W.G., Rosa R.M.: Haematopoietic stem cell transplantation for severe refractory lupus. Analysis after five years and fifteen patients. Arthritis. Rheum. 2002, 46: 2917-2923.
89. Jayne D., Passweg J., Marmont A.: Autologous stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus. Lupus 2004, 13: 168-176.
90. Vanikar A.V., Modi P.R., Patel R.D. i wsp.: Hematopoietic stem cell transplantation in autoimmune diseases: The Ahmedabad Experience. Transplant. Proc. 2007, 39: 703-70.


Autor: Tomasz Dziewit, Eugeniusz Józef Kucharz
Źródło: "TERAPIA" NR 12 (203), GRUDZIEŃ 2007 , Strona 15-19
_________________
GG: 1708749
_________________
GG: 1708749

[Robert]

Nieco nt. retinoidów:

Źródło Reumatologiczne objawy niepożądane stosowania retinoidów